Используя инновационную экспериментальную модель, включающую 240 000 штаммов пивных дрожжей, происходящих от двух общих «родителей», исследователи Университета Южной Калифорнии и Стэнфордского университета опубликовали новое исследование, дающее представление о генетической основе наследственных признаков. Эти результаты, опубликованные 18 марта в Nature Communications , могут стать важным новым инструментом для клинических, биологических и сельскохозяйственных приложений.

В основе исследования лежит взаимосвязь между аддитивными генетическими эффектами — когда два или более генетических маркера одного и того же признака объединяются, чтобы сформировать видимый признак или фенотип — и неаддитивными. Эти последние генетические эффекты, доминирование и эпистаз, либо маскируют, либо модифицируют эффекты других генетических маркеров при формировании фенотипа соответственно. Вместе эти три эффекта определяют, как генотип выражается как фенотип.

Базовая аддитивная модель того, как множественные генетические факторы вызывают наследуемые признаки, не изменилась за столетие. Однако теперь ученые могут исследовать роль генетических маркеров в проявлении, уменьшении или изменении фенотипов на беспрецедентной глубине благодаря экспоненциальному развитию технологий секвенирования и вычислительной мощности. По словам Яна Эренрайха из USC, доцента биологических наук и соавтора исследования, эти новые идеи были бы невозможны десять лет назад.

«Это исследование и другие, проводимые прямо сейчас, показывают, что старая аддитивная модель работала хорошо, но имеет некоторые серьезные проблемы», — сказал он. «Это не очень эффективно, если вы хотите предсказать, каким будет фенотип конкретного человека. Почему? Потому что биологические системы часто не ведут себя как простые статистические модели.

«Биологические системы состоят из генов, которые работают вместе. Когда вы меняете несколько генов, часто эффекты не кажутся аддитивными, как предполагает старая модель. Наша работа показывает, что даже там, где аллели гетерозиготны или когда унаследованные гены не t совпадают у одного и того же человека — они будут вести себя иначе, чем ожидалось, из-за полиморфизмов — или мутаций — которые присутствуют в других локусах организма».

Горстка генетических факторов с большим эффектом оказывает огромное влияние на видимые черты

Центральное место в исследовании занимают 240 000 отдельных диплоидных штаммов Saccharomyces cerevisiae, или пивных дрожжей. Исследователи использовали систему двойного штрих-кодирования с хромосомным кодированием для создания и оценки пригодности набора штаммов, сгруппированных в сотни семейств, — результат более чем четырехлетней работы.

Команда обнаружила тысячи генетических маркеров или локусов, «в том числе, по крайней мере, на порядок больше генетических взаимодействий, чем было обнаружено в предыдущих скрещиваниях дрожжей». Результаты показали, что фенотипическая изменчивость в значительной степени определяется несколькими ключевыми локусами, которые обладают основными аддитивными эффектами и эффектами доминирования. Несмотря на центральную роль, генетический фон — все остальные локусы, присутствующие в человеке, — могут изменять или даже полностью маскировать свои эффекты из-за генетических взаимодействий. Авторы отметили, что «наследуемые черты дрожжей генетически более сложны, чем предполагалось ранее».

«Наша работа поддерживает предположение о том, что, насколько это возможно, сосредоточение внимания на группах более тесно связанных людей, таких как изучаемые здесь семьи, может повысить статистическую мощность и точность по сравнению с популяциями с большим разнообразием», — пишут авторы. «Генетическая информация, полученная от этих более тесно связанных групп, может быть затем использована для формирования генетической архитектуры признаков в более разнообразных популяциях, в которых многие важные генетические эффекты могут быть скрыты».

Авторы признают, что ключевая роль генетического фона в фенотипической изменчивости «вероятно затруднит попытки предсказать фенотип на основе генотипа». Но открытие того, что локусы с большим эффектом сильно влияют друг на друга и могут объяснить многие, если не большинство, генетических эффектов, может быть многообещающим для исследователей в других областях.

Клинические исследования в области персонализированной медицины зависят от достижения прогностического понимания того, как геномы производят черты. В сельском хозяйстве развитие продуктивных растений и скота в разных частях мира, состояние которых может ухудшаться, является насущной потребностью в мире, страдающем от изменения климата. Это новое исследование дает исследователям более глубокое понимание того, как подходить к точной медицине, засухоустойчивым растениям и повышению урожайности сельскохозяйственных культур.

«В прошлом сельское хозяйство работало так: брали разные штаммы, объединяли их полиморфизмы в новый штамм и пытались понять, лучше ли он того, что было раньше», — сказал Эренрайх. «Наше исследование дает представление о правилах, по которым это может работать.

«Естественный отбор зависит от генетической изменчивости в популяции — как получается, что естественный отбор воздействует на вариацию? Типы эффектов, которые мы описываем в этом исследовании, в основном сводят на нет способность естественного отбора, потому что, если полиморфизм не виден в некоторых индивидуумов, или у некоторых он повышен, но не у других, это изменит то, как естественный отбор может воздействовать на эти варианты».