Если вы слышали о двух химических нейротрансмиттерах мозга, то это, вероятно, дофамин и серотонин. Неважно, что большую часть работы выполняют глутамат и ГАМК — именно острые ощущения от дофамина как «химического вещества удовольствия» и серотонина как нежного стабилизатора настроения привлекают все заголовки.

Конечно, заголовки в основном неверно передают суть. Роль дофамина в формировании поведения выходит далеко за рамки простых понятий вроде «удовольствия» или даже «вознаграждения» . И тот факт, что для того, чтобы антидепрессанты СИОЗС, повышающие уровень серотонина, начали действовать, требует недель или месяцев, говорит о том, что на самом деле не мгновенный скачок уровня серотонина выбивает из уныния депрессии, а некий все еще загадочный сдвиг в нисходящих цепях мозга.

Новое исследование Института нейронаук Стэнфорда У Цай раскрывает еще одну новую грань этих молекул, управляющих настроением. Исследование, опубликованное 25 ноября 2024 года в журнале Nature , впервые демонстрирует, как именно дофамин и серотонин работают вместе — или, точнее, в оппозиции — для формирования нашего поведения.

«Помимо их участия в нашем повседневном поведении, дофамин и серотонин вовлечены в широкий спектр неврологических и психиатрических расстройств : зависимость, аутизм, депрессия, шизофрения, болезнь Паркинсона и многое другое», — сказал старший автор исследования Роберт Маленка, профессор психиатрии и поведенческих наук Притцкеровской премии в Стэнфорде. «Для нас критически важно понять их взаимодействие, если мы хотим добиться прогресса в лечении этих расстройств».

Теория: Дофамин и серотонин важны для формирования поведения, но каким образом?

Исследования давно показали, что дофамин и серотонин играют важную роль в обучении и принятии решений у разных видов. Однако точное взаимодействие между этими нейротрансмиттерами остается неясным. В то время как дофамин связан с прогнозированием и поиском вознаграждения, серотонин, по-видимому, смягчает эти импульсы и способствует долгосрочному мышлению.

Возникли две основные теории: «гипотеза синергии», которая предполагает, что дофамин отвечает за краткосрочные вознаграждения, а серотонин — за долгосрочные выгоды, и «гипотеза оппозиции», которая предполагает, что эти две силы действуют как противоборствующие силы, уравновешивающие наши решения, причем дофамин призывает к немедленным действиям, а серотонин советует терпение.

Это новое исследование Стэнфорда, являющееся частью инициативы NeuroChoice компании Wu Tsai Neuro, представляет собой первую прямую экспериментальную проверку этих конкурирующих гипотез.

Эксперимент: Двойной контроль дофамина и серотонина во время ассоциативного обучения

Под руководством аспиранта Даниэля Кардозо Пинто исследовательская группа создала специально сконструированных мышей, которые позволили им наблюдать и контролировать как дофаминовую, так и серотониновую системы у одного и того же животного.

Этот инновационный подход помог им определить, где в мозге взаимодействуют эти две системы, а именно в лимбической области, называемой прилежащим ядром, которая играет ключевую роль в обработке эмоций, мотивации и вознаграждения.

«Это был очень сложный с технической точки зрения проект, который потребовал от нас разработки новых стратегий для регистрации и манипулирования активностью нескольких нейромодуляторов одновременно у бодрствующих, ведущих себя нормально животных», — сказал Кардозо Пинто.

Однако он добавил: «Я упорствовал, потому что я сильно подозревал, что между системами дофамина и серотонина будут существовать интересные взаимодействия, которые упускались из виду в других исследованиях, сосредоточенных только на одном нейромодуляторе за раз, и оказалось, что это именно так».

Кардозо Пинто и коллеги использовали свои инновационные новые инструменты, чтобы наблюдать, как сигналы дофамина и серотонина изменялись в прилежащем ядре , когда мыши учились связывать тон и мигающий свет со сладким вознаграждением. Они обнаружили, что системы дофамина и серотонина реагировали в противоположных направлениях — сигнал дофамина подпрыгивал в ответ на вознаграждение, в то время как сигнал серотонина падал.

Затем исследователи применили оптогенетическую манипуляцию (метод, при котором для управления генетически модифицированными нейронами используется свет), чтобы выборочно притупить нормальную сигнализацию каждой системы — либо по отдельности, либо в комбинации — во время обучения с вознаграждением.

Как и ожидалось, учитывая историю исследований, связывающих эти сигнальные системы с обучением с вознаграждением, блокирование как дофаминовой, так и серотониновой сигнализации сделало невозможным для мышей связывать звуковые и световые сигналы с сладкой наградой. Что еще более удивительно, восстановление либо дофаминовой, либо серотониновой сигнализации само по себе было недостаточно, чтобы позволить животным снова учиться. Только при наличии обеих систем в сети животные могли успешно использовать сигналы для прогнозирования получения вознаграждения.

«Самым удивительным и памятным моментом в проекте стал мой первый оптогенетический эксперимент, в ходе которого я проверял, предпочитают ли мыши повышение уровня дофамина, снижение уровня серотонина или и то, и другое вместе», — вспоминает Кардозо Пинто.

«Мы поместили мышей в коробку и соединили разные части коробки с каждым из этих опытов, так что мыши могли голосовать ногами, какой опыт они предпочитают. Я никогда не забуду волнение, когда я вошел в комнату в конце эксперимента и увидел всех мышей на стороне коробки, представляющих обе манипуляции вместе. В науке очень редко удается получить настолько поразительный результат, который можно увидеть сразу, и это было наше первое прямое доказательство в поддержку многолетней гипотезы о противодействии дофамина и серотонина».

На горизонте: управление дофамином и серотонином для улучшения психиатрического лечения

Результаты исследования свидетельствуют о том, что дофамин и серотонин работают вместе, но противоположным образом, помогая мозгу учиться на вознаграждениях, говорят исследователи.

На основании своих результатов они предполагают, что эти две системы действуют как акселератор и тормоза в автомобиле. Дофамин поощряет поведение, направленное на поиск вознаграждения, подавая сигнал, когда дела идут лучше, чем ожидалось, создавая сигнал «вперед». Напротив, серотонин, похоже, тормозит этот процесс, создавая сигнал «стоп» или «подожди», потенциально помогая нам быть более терпеливыми и учитывать долгосрочные последствия, а не только немедленные вознаграждения.

Исследование предполагает, что для эффективного обучения организму необходимы как сигнал «вперед», поступающий от дофамина, так и сигнал «подожди», поступающий от серотонина, чтобы правильно оценить и отреагировать на благоприятные возможности.

Результаты исследования также имеют значение для расстройств, связанных с дисфункцией дофамина и серотонина, таких как зависимость, при которой дофаминергическая гиперчувствительность и серотонинергический дефицит способствуют компульсивному поиску вознаграждения, а также для расстройств настроения, включая депрессию и тревожность, при которых снижение сигнала серотонина может нарушить поведенческую гибкость и долгосрочное планирование.

«Поскольку роль дофамина в обучении с вознаграждением становится все более очевидной, дофаминовая система стала естественной отправной точкой для исследований заболеваний, связанных с нарушением обработки вознаграждения, таких как наркомания и депрессия», — сказал Кардозо Пинто.

«Наша работа, показывающая, что системы дофамина и серотонина образуют систему газового тормоза для вознаграждения, предполагает, что в будущем будет плодотворно сосредоточиться на относительном балансе между этими двумя системами».

Например, при лечении наркомании терапия может быть направлена ​​на подавление сверхактивной дофаминовой сигнализации и повышение активности серотонина . При депрессии целью может быть усиление обеих систем для улучшения мотивации и долгосрочного планирования.

Более того, технические достижения, достигнутые командой для выполнения этого исследования, могут иметь долгосрочное применение в исследованиях нейронауки, добавил Маленка. «Новые методологии, которые мы разработали для этого исследования, теперь можно применять для решения множества увлекательных вопросов, связанных с тем, как мозг опосредует адаптивное поведение и что не так в этих нейромодуляторных системах при распространенных расстройствах мозга, таких как зависимость, депрессия и расстройства аутистического спектра».