Выявление генетических факторов риска болезни Альцгеймера необходимо, если мы хотим улучшить наше понимание и лечение болезни. Прогресс в анализе генома человека наряду с полногеномными исследованиями ассоциаций в настоящее время приводит к значительным достижениям в этой области. Исследователи из Европы, США и Австралии идентифицировали 75 областей генома, связанных с болезнью Альцгеймера. Сорок две из этих областей являются новыми, что означает, что они никогда ранее не были вовлечены в заболевание. Результаты, опубликованные в журнале Nature Genetics, приносят новые знания о действующих биологических механизмах и открывают новые возможности для лечения и диагностики.
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции, от которой страдают около 1 200 000 человек во Франции. Это сложное многофакторное заболевание, которое обычно развивается после 65 лет, имеет сильный генетический компонент. Считается, что большинство случаев вызвано взаимодействием различных факторов генетической предрасположенности с факторами окружающей среды.
Хотя наше понимание болезни продолжает улучшаться, в настоящее время нет лекарства. Доступные лекарства в основном направлены на замедление снижения когнитивных функций и уменьшение некоторых поведенческих расстройств. Чтобы лучше понять происхождение болезни, одна из основных задач исследований состоит в том, чтобы лучше охарактеризовать ее генетические факторы риска путем выявления действующих патофизиологических процессов и, таким образом, предложить новые терапевтические мишени.
В рамках международного сотрудничества исследователи из Inserm, Института Пастера де Лилль, Университетской больницы Лилля и Университета Лилля провели полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) крупнейшей группы пациентов с болезнью Альцгеймера, созданной до сих пор, при координации Inserm Research. Режиссер Жан-Шарль Ламбер.
Воодушевленные достижениями в области анализа генома , эти исследования состоят из анализа всего генома десятков тысяч или сотен тысяч людей, здоровых или больных, с целью выявления генетических факторов риска, связанных с конкретными аспектами заболевания.
Используя этот метод, ученые смогли идентифицировать 75 областей (локусов) генома, связанных с болезнью Альцгеймера, 42 из которых ранее никогда не были связаны с болезнью. «После этого важного открытия мы охарактеризовали эти области, чтобы придать им смысл в связи с нашими клиническими и биологическими знаниями и, таким образом, лучше понять клеточные механизмы и патологические процессы», — объясняет Ламберт.
Выделение патологических явлений
При болезни Альцгеймера уже хорошо документированы два патологических мозговых феномена, а именно: накопление бета-амилоидных пептидов и модификация белка тау, агрегаты которого обнаруживаются в нейронах.
Здесь ученые подтвердили важность этих патологических процессов. Их анализ различных областей генома подтверждает, что некоторые из них участвуют в производстве амилоидных пептидов и функции тау-белка.
Кроме того, эти анализы также показывают, что при болезни Альцгеймера играет роль дисфункция врожденного иммунитета и действия микроглии ( иммунные клетки, присутствующие в центральной нервной системе, которые играют роль «сборщиков мусора», удаляя токсичные вещества).
Наконец, это исследование впервые показывает, что сигнальный путь, зависящий от фактора некроза опухоли альфа (TNF-альфа), вовлечен в заболевание.
Эти результаты подтверждают и дополняют наши знания о патологических процессах, связанных с болезнью, и открывают новые возможности для терапевтических исследований. Например, они подтверждают полезность следующего: проведение клинических испытаний терапии, направленной на белок- предшественник амилоида , продолжение исследований клеток микроглии, начатых несколько лет назад, и нацеливание на сигнальный путь ФНО-альфа.
Оценка риска
Основываясь на своих выводах, исследователи также разработали шкалу генетического риска, чтобы лучше оценить, у каких пациентов с когнитивными нарушениями в течение трех лет после клинических проявлений разовьется болезнь Альцгеймера. «Хотя в настоящее время этот инструмент вовсе не предназначен для использования в клинической практике , он может быть очень полезен при организации терапевтических испытаний, чтобы классифицировать участников в соответствии с их риском и улучшить оценку тестируемых лекарств», — объясняет Ламберт.
Чтобы подтвердить и расширить свои выводы, команда теперь хотела бы продолжить свои исследования в еще более широкой группе. Помимо этой исчерпывающей характеристики генетических факторов болезни Альцгеймера, команда также разрабатывает многочисленные подходы клеточной и молекулярной биологии для определения их роли в ее развитии.
Кроме того, поскольку генетические исследования проводились в основном на популяциях европеоидной расы, одним из соображений на будущее будет проведение такого же типа исследований в других группах, чтобы определить, одинаковы ли факторы риска от одной популяции к другой, что укрепило бы их значение в патофизиологическом процессе.
