Биологическая гонка вооружений — обычное дело в природе. Гепарды, например, развили гладкую форму тела, которая позволяет им быстро бегать, что позволяет им лакомиться столь же быстрыми газелями, самые быстрые из которых могут уклоняться от хищников. На молекулярном уровне иммунные клетки производят белки для борьбы с патогенами, которые, в свою очередь, могут вызывать мутации, чтобы избежать обнаружения.

Хотя и менее известные, в геноме разворачиваются другие игры на превосходство. В новом исследовании биологи из Университета Пенсильвании впервые демонстрируют доказательства двусторонней гонки вооружений в геноме, включающей участки повторяющейся ДНК, называемые сателлитами. «Противостоянием» быстро развивающихся спутников в гонке вооружений являются такие же быстроразвивающиеся белки, которые связывают эти спутники.

Хотя сателлитная ДНК не кодирует гены, она может участвовать в важных биологических функциях, таких как формирование молекулярных машин, которые обрабатывают и поддерживают хромосомы. Когда сателлитные повторы регулируются неправильно, это может привести к нарушению этих важных процессов. Такие сбои являются признаками рака и бесплодия.

Используя два близкородственных вида плодовых мушек, исследователи исследовали эту гонку вооружений, преднамеренно вводя несоответствие видов, противопоставляя, например, сателлитную ДНК одного вида белку , связывающему спутник, другого вида . Результатом стали серьезные нарушения фертильности, подчеркивающие хрупкий баланс эволюции даже на уровне одного генома.

«Обычно мы думаем о нашем геноме как о сплоченном сообществе элементов, которые производят или регулируют белки для создания плодовитой и жизнеспособной особи», — говорит Миа Левин, доцент биологии Школы искусств и наук Пенсильвании и старший автор работы. , опубликованный в Current Biology . «Это вызывает идею сотрудничества между нашими геномными элементами, и это в значительной степени верно.

«Но некоторые из этих элементов, как мы думаем, на самом деле вредят нам», — говорит она. «Эта тревожная идея предполагает, что должен быть механизм, чтобы держать их под контролем».

Выводы исследователей, которые, вероятно, также применимы к людям, предполагают, что, когда сателлитная ДНК время от времени ускользает от управления сателлитными белками, могут возникнуть значительные затраты на приспособленность, включая воздействие на молекулярные пути, необходимые для фертильности, и, возможно, даже те, которые имеют значение для фертильности.

«Эти результаты показывают, что между этими элементами существует антагонистическая эволюция, которая может влиять на эти, казалось бы, законсервированные и важные молекулярные пути», — говорит Кара Брэнд, постдоктор в лаборатории Левина и первый автор работы. «Это означает, что на протяжении эволюции требуются постоянные инновации для поддержания статус-кво».

Эволюционный парадокс

Давно известно, что геном состоит не только из генов. Между генами, дающими начало белкам, можно найти длинные отрезки того, что Левин называет «тарабарщиной».

«Если гены — это слова, и вы должны были прочитать историю нашего генома, эти другие части бессвязны», — говорит она. «Долгое время это игнорировалось как геномный мусор».

Сателлитная ДНК является частью этого так называемого «мусора». У Drosophila melanogaster , вида плодовой мухи, часто используемого в качестве научной модели организма, сателлитные повторы составляют примерно половину генома. Однако из-за того, что они развиваются так быстро без каких-либо видимых функциональных последствий, ученые привыкли полагать, что повторы-сателлиты вряд ли принесут пользу организму.

Но более поздняя работа пересмотрела эту теорию «мусорной ДНК», показав, что «тарабарщина», включая сателлитные повторы, играет множество ролей, многие из которых связаны с поддержанием целостности и структуры генома в ядре.

«Так что это представляет собой парадокс, — говорит Левин. «Если эти области генома, которые очень повторяются, действительно выполняют важную работу или, если ими не управлять должным образом, могут быть вредными, это говорит о том, что нам нужно держать их под контролем».

В 2001 году группа ученых выдвинула теорию, предполагающую, что имеет место коэволюция, при которой спутники быстро развиваются, а белки, связывающие спутники, развиваются, чтобы не отставать. Спустя два десятилетия ученые поддержали эту теорию. С помощью генетических манипуляций в этих исследованиях был введен сателлитный белок одного вида в геном близкородственного вида и наблюдалось, что происходит в результате несоответствия.

«Часто эти замены генов вызывают дисфункцию, — говорит Бранд, — особенно нарушая процесс, который обычно опосредуется участками генома, обогащенными повторяющейся ДНК».

Новые инструменты для доказательства

Эти исследования поддержали теорию коэволюции. Но до тех пор, пока исследователи не смогут экспериментально манипулировать как белком, связывающим сателлит, так и сателлитной ДНК, будет невозможно доказать, что наблюдаемое ими нарушение возникло из-за взаимодействия между двумя элементами.

В текущей работе Левин и Брэнд нашли способ сделать именно это. У другого вида плодовой мушки, Drosophila simulans , отсутствует сателлитный повтор, который охватывает колоссальные 11 миллионов пар нуклеотидов, обнаруженный у его близкого родственника D. melanogaster . Известно, что этот спутник занимает то же место в клетке, что и белок, называемый материнским гаплоидным (MH). У исследователей также был доступ к мутантному штамму D. melanogaster , в котором отсутствует повтор из 11 миллионов пар оснований.

«Оказывается, муха может прекрасно жить и размножаться без повторения», — говорит Левин. «Таким образом, это дало нам уникальную возможность манипулировать обеими сторонами гонки вооружений».

Чтобы сначала исследовать сторону сателлитного связывающего белка, исследователи использовали систему редактирования генов CRISPR/Cas9, чтобы удалить исходный ген MH из D. melanogaster и добавить обратно версию гена D. simulans . По сравнению с контрольными самками, самки мух с геном MH D. simulans имели значительно сниженную фертильность и производили значительно меньше яиц.

Однако мухи, у которых полностью отсутствовал MH, не могли производить потомство; эмбрионы были нежизнеспособны.

«Это было интересно, потому что показало, что эти белки, связывающие сателлиты, необходимы, даже несмотря на то, что они быстро развиваются», — говорит Бранд. «Выполнение замены генов показало нам, что мы можем восстановить способность производить эмбрионы. Но другая функция, связанная с производством яичников и яйцеклеток, была нарушена».

Внимательно изучив яичники, Бранд и Левин обнаружили, что очевидной причиной уменьшения образования яйцеклеток и атрофии яичников было повреждение ДНК. Такое повреждение часто запускает белок контрольной точки, чтобы остановить пути развития. Когда исследователи повторили эксперименты на мухе со сломанным белком контрольной точки, уровень производства яиц восстановился до более высокого уровня.

Затем Левин и Брэнд были готовы испытать другую сторону коэволюционной гонки вооружений, чтобы найти доказательства того, что проблемы, возникшие с замененным белком MH, были вызваны несовместимостью с сателлитом из 11 миллионов пар оснований или тем, что они действовали на другой генетический элемент. Здесь они полагались на штамм D. melanogaster , у которого отсутствовал повтор, и обнаружили, что обмен генами теперь не влияет на этих мух. Уровни повреждения ДНК, яйценоскость и размер яичников были в норме.

Изучение ближайшего родственника белка MH у людей, белка под названием Spartan, дало ученым ключ к пониманию механизма этих результатов. Считается, что у людей Spartan переваривает белки, которые могут застрять в ДНК, создавая препятствие для различных процессов и упаковки, которым должна подвергаться ДНК. «После всего, что мы обнаружили до сих пор, — говорит Левин, — мы подумали, что, может быть, эта версия белка неправильного вида пережевывает то, чего не должна».

Одним из белков, на который часто нацелен Spartan, является топоизомераза II, или Top2, фермент, который может помочь распутать клубки в туго закрученной и запутанной ДНК. Чтобы увидеть, связаны ли негативные эффекты несоответствия гена MH с ненадлежащей деградацией Top2, они сверхэкспрессировали Top2 и обнаружили, что фертильность восстанавливается. С другой стороны, сокращение Top2 усугубило снижение рождаемости.

«Этот процесс восстановления, в котором участвует MH, происходит у дрожжей, у мух, у людей, на всем древе жизни», — говорит Бранд. «Тем не менее, мы наблюдаем быструю или адаптивную эволюцию этих вовлеченных белков. Это говорит о том, что этот, казалось бы, законсервированный и важный путь требует эволюционных инноваций». Другими словами, коэволюция должна идти быстро, просто чтобы поддерживать этот важный путь.

Последствия помимо мух

В будущей работе Брэнд и Левин будут искать, задействованы ли сегменты генома за пределами спутников, и будут искать другие организмы, включая млекопитающих, чтобы углубиться в молекулярных участников этой эволюционной гонки вооружений.

«Нет оснований полагать, что эта гонка вооружений разыгрывается только на мухах, — говорит Левин. «Те же типы белков и спутников у приматов также быстро развиваются, и это говорит нам о том, что то, что мы изучаем, имеет широкое значение».

Фокусные гены, участвующие в этом исследовании, играют важную роль в здоровье человека. Спартанские мутации связаны с раком, а неэффективная регуляция сателлитной ДНК может пролить свет на бесплодие и невынашивание беременности.

«Число выкидышей удивительно велико, и, безусловно, сателлитная ДНК является неисследованным источником анеуплоидии и нестабильности генома», — говорит Левин.