Клетки человека содержат по две копии каждой хромосомы, и этот баланс необходим для экспрессии генов в соответствующих пропорциях и для правильного функционирования клеток. Когда во время деления клеток происходят ошибки и изменяется количество хромосом в клетке, возникают анеуплоидии — генетические изменения, связанные с заболеваниями развития, некоторыми наследственными синдромами и различными видами рака.
Исследование, проведенное под руководством доктора Марко Милана, научного сотрудника ICREA в IRB Barcelona, выявило клеточный механизм, объясняющий, почему определенные ошибки в делении хромосом могут приводить к микроцефалии — состоянию, при котором мозг развивается до размеров меньше среднего. Исследование посвящено редкому заболеванию, известному как мозаичная вариабельная анеуплоидия (MVA), которое вызывается мутациями в генах, ответственных за правильное распределение хромосом во время деления клеток. У людей с этим заболеванием клетки имеют нерегулярное количество хромосом (некоторые с избытком, а другие с недостатком). Это часто приводит к микроцефалии, задержке развития, преждевременному старению и повышенной предрасположенности к опухолям.
Для изучения происхождения этих симптомов команда использовала в качестве модели муху дрозофилу . У мух, как и у людей, мозг формируется из нейронных стволовых клеток, которые делятся и генерируют нейроны и глиальные клетки. Удалив гены, ответственные за регулирование правильного распределения хромосом именно в этих стволовых клетках, исследователям удалось воспроизвести микроцефалию, наблюдаемую у пациентов.
«Мозг состоит из стволовых клеток, которые делятся, образуя нейроны. Если в этих клетках накапливаются ошибки в количестве хромосом, наступает момент, когда они больше не могут продолжать делиться, что снижает выработку нейронов и приводит к уменьшению размеров и ухудшению развития мозга», — объясняет доктор Милан.
Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.
Проблема заключается не в одной ошибке, а во многих.
Исследование показывает, что проблема не связана с одной-единственной хромосомной ошибкой. После первоначального сбоя в делении клеток нейронные стволовые клетки могут продолжать делиться и постепенно накапливать сложные анеуплоидии, с приобретением или потерей множества хромосом. Этот дисбаланс вызывает то, что исследователи называют протеотоксическим стрессом , — ситуацию, при которой клеточные белки больше не вырабатываются в правильных пропорциях. Для компенсации клетки активируют механизмы контроля, которые расщепляют избыток или плохо собранные белки, включая аутофагию — процесс, при котором клетка перерабатывает клеточные компоненты.
Однако такая реакция имеет неожиданное последствие. Аутофагия использует тот же механизм, что и другой важный процесс, митофагия, которая отвечает за удаление поврежденных митохондрий. Когда клеткам приходится направлять значительную часть своих аутофагических ресурсов на удаление избытка белков, дефектные митохондрии перестают эффективно удаляться. В результате происходит накопление поврежденных митохондрий, которые продуцируют активные формы кислорода (АФК) и ухудшают состояние клетки, препятствуя ее нормальному делению.
Восстановление размера мозга в экспериментальной модели
Исследователи обнаружили, что за счет улучшения функции митохондрий или снижения окислительного стресса в этой модели заболевания нейронные стволовые клетки дольше оставались активными и производили больше нейронов. В обоих случаях эти вмешательства даже позволили восстановить нормальный размер мозга в экспериментальной модели.
«Когда нам удается улучшить функцию митохондрий, стволовые клетки дольше остаются в ткани и могут продолжать генерировать нейроны в развивающемся мозге», — объясняет доктор Аманда Гонсалес-Бланко, первый автор исследования и бывшая аспирантка IRB Barcelona.
Хотя это фундаментальный исследовательский проект, авторы отмечают, что выявленные механизмы могут иметь более широкие последствия. Хромосомная нестабильность, протеотоксический стресс и митохондриальная дисфункция также присутствуют при других патологиях, включая различные нейродегенеративные заболевания и некоторые виды рака.
«Понимание того, как клетки реагируют на хромосомные ошибки, помогает нам лучше понять фундаментальные процессы как развития, так и заболеваний», — заключает доктор Милан.
