Ученые рассматривают возможность борьбы с потенциально смертельной формой рака молочной железы с помощью химических веществ, вырабатываемых этой болезнью.
Трижды негативный рак молочной железы является наиболее агрессивным подтипом заболевания и печально известен плохим прогнозом, но ученые работают над революционным методом преобразования этих устойчивых к лечению опухолей в форму, поддающуюся терапии.
Новое исследование, основанное на обманчиво простой концепции, было проведено учеными из Китая, которые обратились к метаболизму тройного негативного рака молочной железы, чтобы найти соединение для лечения этого заболевания.
Медицинские исследователи уже давно выдвинули теорию о том, что метаболиты, вырабатываемые трижды негативными опухолями, могут быть использованы. Теперь исследователи из Фуданьского университета в Шанхае идут именно к этому – используя метаболиты рака в качестве стержня в его лечении. Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine .
«Мы систематически анализировали метаболомику тройного негативного рака молочной железы и выявили метаболит, гуанозиндифосфат-маннозу — GDP-M, — который препятствует репарации гомологичной рекомбинации», — написал доктор Цзя-Хан Дин. Метаболит, как отметил Дин, усиливает противоопухолевый иммунитет и притупляет способность репарации гомологичной рекомбинации, что означает, что GDP-M препятствует способности опухоли восстанавливать разрывы в ее ДНК.
С химической точки зрения GDP-M представляет собой нуклеотидный сахар, который является субстратом гликозилтрансферазных реакций в метаболизме человека. Он также вырабатывается метаболически Escherichia coli и может быть воспроизведен синтетически в лаборатории. Отсюда и предположение в новой статье Дина и его коллег о том, что GDP-M можно использовать в качестве дополнительного лечения – дополнения – к терапии рака.
Согласно лабораторным исследованиям , проведенным командой из Шанхая, новый подход не только подавляет рост опухоли , но и усиливает эффект двух одобренных методов лечения рака. Это говорит о том, что добавление метаболита может быть интегрировано в текущие схемы лечения пациентов, страдающих этим потенциально смертельным раком, говорят Дин и большая группа исследователей из Шанхая.
Трижды негативный рак молочной железы составляет примерно от 10% до 15% случаев рака молочной железы в Соединенных Штатах и является потенциально смертельной формой заболевания из-за высокого риска метастазирования. Исследования показали, что в США эта форма рака молочной железы необъяснимым и непропорциональным образом поражает афроамериканских и латиноамериканских женщин.
Врачи Национального института рака США говорят, что тройной негативный рак молочной железы соответствует строгому клиническому определению. Эти опухоли не имеют рецепторов эстрогена или прогестерона на поверхности раковых клеток. Женщины с этой формой заболевания также не производят белок, известный как HER2.
В целом эти три различия — отсутствие рецепторов эстрогена или прогестерона и отсутствие положительного результата по белку HER2 — составляют «тройное негативное» определение. Напротив, существуют эффективные схемы лечения рака молочной железы, который обладает гормональными рецепторами эстрогена и прогестерона. Точно так же существует эффективная терапия рака молочной железы, который является HER2-положительным.
Но хотя трижды негативный рак молочной железы не подходит для лечения, помогающего пациентам с другими формами заболевания, врачи обнаружили, что не все трижды негативный рак молочной железы одинаковы.
Чтобы выявить различия в трижды негативном раке молочной железы, патологи разработали способ оценки этих типов опухолей. Патологи ищут различия в «дефиците гомологичной рекомбинации», когда опухоль не может восстановить разрушительные разрывы в своих цепях ДНК. Эта неспособность отмечается в отчете о патологии после исследования образцов биопсии пациентов. Благодаря этим наблюдениям врачи могут отличить один тип тройного негативного рака молочной железы от другого.
Рак с высоким показателем дефицита гомологичной рекомбинации часто хорошо реагирует на препараты, повреждающие ДНК, в то время как опухоли с низким показателем дефицита, как правило, не имеют хороших вариантов лечения.
Теперь Дин и его коллеги предлагают луч надежды, продолжая исследования, посвященные преимуществам GDP-M, ключевого метаболита, подавляющего восстановление опухолевой ДНК. Используя его в качестве дополнения в своих исследованиях, Дин и его коллеги предположили, что они могут превратить опухоли с низким дефицитом в более поддающиеся лечению раковые заболевания с высоким уровнем гомологичной рекомбинации.
Чтобы определить, на правильном ли они пути, Дин и его коллеги сначала провели метаболический анализ образцов опухолей от 401 пациента с различными показателями дефицита гомологичной рекомбинации. Эти исследования показали, что метаболит GDP-M препятствует восстановлению ДНК и повышает показатели дефицита, в первую очередь за счет накопления в опухолевых клетках и содействия деградации связанного с раком белка BRCA2.
«Трижды негативный рак молочной железы с высокими показателями дефицита гомологичной рекомбинации получает пользу от агентов, повреждающих ДНК, в том числе препаратов платины и ингибиторов поли(АДФ-рибозы)-полимеразы (PARP), тогда как при низком показателе дефицита гомологичной рекомбинации по-прежнему отсутствуют терапевтические возможности», — сказал Дин. . «Мы стремились использовать метаболические изменения, чтобы вызвать дефицит гомологичной рекомбинации и повысить чувствительность к агентам, повреждающим ДНК, при трижды негативном раке молочной железы с низкими показателями дефицита гомологичной рекомбинации».
После изучения клеток рака молочной железы человека Дин и его коллеги обратились к мышиной модели и подвергли сенсибилизированные GDP-M опухоли воздействию повреждающих ДНК препаратов, таких как цисплатин, который усиливал противоопухолевую активность. Кроме того, GDP-M усиливал эффективность антител иммунных контрольных точек и ингибиторов PARP, класса таргетных агентов при раке молочной железы.
«С терапевтической точки зрения мы продемонстрировали, что добавление GDP-M сенсибилизирует ДНК-повреждающие агенты, препятствуя росту опухоли как в лабораторных условиях (линии раковых клеток и органоиды, полученные от пациента), так и в моделях in vivo, ксенотрансплантат у иммунодефицитных мышей. Более того, комбинация GDP-M с агентами, повреждающими ДНК, активировал STING-зависимый противоопухолевый иммунитет на моделях иммунокомпетентных сингенных мышей», — сказал Дин.
Результаты привели к выводу, что GDP-M может однажды в не столь отдаленном будущем привести к созданию терапии для людей с худшей формой тройного негативного рака молочной железы. «Мы предполагаем, что GDP-M в сочетании с ингибиторами PARP представляет собой новую стратегию повышения чувствительности опухолевых клеток к терапии ингибиторами иммунных контрольных точек», — заключил Дин.
