Высокий уровень аммиака в опухолях приводит к меньшему количеству Т-клеток и резистентности к иммунотерапии в моделях колоректального рака на мышах, показали новые результаты, полученные в онкологическом центре Рогеля Мичиганского университета. Исследователи обнаружили, что аммиак подавляет рост и функцию Т-клеток, жизненно важных для противоопухолевого иммунитета. Результаты появляются в клеточном метаболизме .
«Мы определили механизм того, как аммиак нарушает регуляцию функции Т-клеток, и показали, что снижение уровня аммиака с помощью одобренных FDA препаратов для лечения гипераммониемии может уменьшить размер опухоли в нескольких различных моделях, включая метастатический колоректальный рак », — говорит Ханна Белл, доктор философии, постдокторант. научный сотрудник в области биологии рака и автор этой статьи. «Использование этого препарата также синергизирует с иммунотерапией. Если вы лечите мышей иммунотерапией, когда вы также лечите их этим агентом, снижающим уровень аммиака, вы можете повысить чувствительность опухолей к лечению».
«Большинство колоректальных раков нечувствительны к иммунной терапии», — добавляет Ятрик Шах, доктор философии, профессор физиологии Хораса В. Дэвенпорта и первый автор исследования. «Мы обнаружили, что одним из механизмов, который приводит к этой устойчивости, вероятно, является высокий уровень аммиака, который накапливается в микросреде».
Белл объясняет, что, хотя существует множество факторов, способствующих резистентности к иммунотерапии, существует несколько терапевтических вмешательств, которые могут реактивировать чувствительность к терапии. «Наше исследование показывает, что это относительно безопасный и одобренный FDA метод, который может работать вместе с иммунотерапией, чтобы сделать лечение более эффективным для пациентов. Этот новый метод обеспечивает потенциально прямой путь к лечению опухолей и реактивации иммунной системы».
Как в первую очередь накапливается аммиак в колоректальных опухолях? Уровни аммиака регулируются балансом производства и клеточной детоксикации. Большая часть аммиака вырабатывается микробиотой, но работа Белла и Шаха предполагает, что увеличение производства аммиака не приводит к его накоплению. «Наша работа показывает, что опухоли утратили способность обезвреживать аммиак, что привело к их накоплению», — сказал Шах.
Кроме того, накопление аммиака , вероятно, связано не только с колоректальными опухолями. Шах говорит, что это открытие может открыть двери для объяснения устойчивости к другим типам рака. «Только около 20-30% всех больных раком чувствительны к иммунотерапии. 70% пациентов не получают от нее никакой пользы», — сказал Шах. «Теперь у нас есть механизм, который может объяснить эту резистентность опухолей, помимо рака толстой кишки».
Необходимо проделать дополнительную работу, прежде чем исследователи смогут перенести эти результаты в клинику.
