Новое исследование показало, что аэробные упражнения перепрограммируют иммунную систему, чтобы уменьшить рост опухоли поджелудочной железы и усилить эффекты иммунотерапии.
Исследование, опубликованное в журнале Cancer Cell 2 июня, дает новое представление о том, как иммунная система млекопитающих , предназначенная для борьбы с чужеродными захватчиками, такими как бактерии, также может распознавать раковые клетки как ненормальные. Вызванное физической нагрузкой повышение уровня гормона адреналина вызывает изменения в иммунной системе, говорят авторы исследования, в том числе в активности клеток , которые реагируют на сигнальный белок интерлейкин-15 (IL-15).
Исследователи говорят, что биологические системы, которые борются с болезнями и восстанавливают ткани, переплетаются с передачей сигналов IL-15, в зависимости от контекста, либо стимулируя восстановление мышц после тренировки, либо, в случае текущей работы, усиливая иммунную атаку на рак поджелудочной железы.
Текущее исследование, проведенное исследователями из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете и Онкологического центра Перлмуттера, показало, что физические упражнения способствуют выживанию Т-клеток CD8, чувствительных к ИЛ-15, и удваивают их количество, связанное с опухолями аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) у мышей. . Другие исследования показали, что такие «эффекторные» Т-клетки способны убивать раковые клетки. Другие тесты показали, что аэробные упражнения в течение 30 минут пять раз в неделю снижают скорость образования рака на 50 процентов в одной мышиной модели PDAC и уменьшают вес опухоли на 25 процентов в другой модели, в которой мыши бегали на беговых дорожках в течение трех недель.
В сотрудничестве с Онкологическим центром имени доктора медицины Андерсона при Техасском университете авторы исследования обнаружили, что пациенты , участвовавшие в их клиническом исследовании «Предоперационная реабилитация во время неоадъювантной терапии рака поджелудочной железы» , которые выполняли физические упражнения перед операцией по удалению опухолей поджелудочной железы, имели больше эффекторов CD8. Т-клетки, которые экспрессируют белок, называемый гранзимом В, который придает способность убивать опухолевые клетки. Также в этом исследовании, которое началось в 2017 году, те пациенты, которые тренировались и имели больше этих типов клеток, имели на 50% более высокую общую выживаемость в течение пяти лет, чем пациенты с меньшим их количеством.
«Наши результаты впервые показывают, как аэробные упражнения влияют на иммунную микросреду в опухолях поджелудочной железы», — говорит первый автор Эмма Курц, доктор медицинских наук, аспирант кафедры молекулярной онкологии и иммунологии опухолей. Учебная программа в Институте последипломных биомедицинских наук им. Вилчека при Медицинской школе Гроссмана Нью-Йоркского университета. «Работа помогла выявить, что активация передачи сигналов IL-15 при раке поджелудочной железы может стать важным подходом к лечению в будущем».
Повышение терапевтического ответа
В последние несколько лет, когда стала ясна роль передачи сигналов IL-15 в опухолях, другие исследователи попытались лечить рак прямым введением этого белка, что, к сожалению, увеличило риск системного воспалительного повреждения. Впоследствии в этой области были разработаны методы лечения, основанные на том факте, что сигнальные белки, такие как IL-15, подходят к белкам-рецепторам (IL-15Rα), подобно ключу к замку, на поверхности Т- или NK-клеток-мишеней. Новые кандидаты в лекарства имитируют эти взаимодействия «замок и ключ», которые передают сообщение для активации клетки-мишени.
Фармацевтическая компания Novartis разрабатывает агент «суперагонист» NIZ985, который предназначен для усиления сигналов пути IL-15/IL-15Rα с пониженным потенциалом вредных воспалительных эффектов. Этот подход еще не был испытан на большом количестве пациентов с раком поджелудочной железы.
В текущем исследовании Курц и его коллеги показали, что либо аэробные упражнения , либо лечение NIZ985 повышают эффективность химиотерапии и существующего лечения, которое блокирует действие белка, называемого рецептором белковой смерти 1 (PD-1), у мышей. Чтобы защитить нормальные клетки от иммунной атаки, иммунная система использует «контрольные точки», такие как датчики PD-1, на иммунных клетках, которые отключают их, когда они получают правильный сигнал. Раковые клетки захватывают такие контрольно-пропускные пункты, чтобы инактивировать иммунный ответ.
Лекарства, которые блокируют функцию PD-1, могут снова сделать опухоли «видимыми» для иммунных клеток, но малоэффективны против аденокарциномы протоков поджелудочной железы, пятилетняя выживаемость которой составляет 10 процентов. Исследовательская группа PCC обнаружила, что блокада PD-1 увеличивает количество реагирующих на IL-15 и убивающих раковые клетки CD8+ T-клеток в опухолях мышей на 66 процентов в отдельности, но на 175 процентов в сочетании с физическими упражнениями. Кроме того, авторы обнаружили, что комбинация суперагониста IL-15 NIZ985 и терапии, ингибирующей PD-1, увеличивала выживаемость мышей с распространенным раком поджелудочной железы на 100%.
«Наша работа демонстрирует, что физические упражнения и связанные с ними сигналы IL-15 могут стимулировать резистентные к лечению опухоли поджелудочной железы для улучшения ответа на иммунную терапию», — говорит старший автор исследования Дафна Бар-Саги, доктор философии, старший вице-президент . заместитель декана по науке и главный научный сотрудник NYU Langone Health. «Тот факт, что даже легкие физические упражнения могут сильно изменить среду в опухолях, указывает на потенциал этого подхода в лечении пациентов с тяжелым бременем болезни и небольшим количеством вариантов».
В результате текущей работы исследовательская группа сотрудничает с членом Perlmutter Полом Оберштейном, доктором медицинских наук, директором отдела желудочно-кишечной онкологии в Лангоне Нью-Йоркского университета, а также с членами из реабилитации Раска, чтобы начать клиническое испытание, оценивающее иммунные эффекты упражнений при поджелудочной железе. больных раком. Кроме того, в планах группы продолжить изучение потенциальной эффективности суперагонистов IL-15 в сочетании с химиотерапией для борьбы с опухолями поджелудочной железы.
