Более четкое представление о глаукоме: взаимосвязь между развертыванием и агрегацией миоцилина, связанного с глаукомой.

От болезней Паркинсона и Альцгеймера до сердечной аритмии, амилоиды связаны с рядом заболеваний. Эти агрегаты белков образуются в организме, когда белок теряет свою нормальную структуру, неправильно сворачивается или мутирует. А поскольку многие из этих белков большие и сложные, то, как происходят и объединяются некоторые из этих мутаций, остается загадкой, как и создание эффективных методов лечения.

Новое исследование глаукомы, проведенное химиками Технологического института Джорджии и его выпускницей, может помочь изменить ситуацию.

«Было проделано много работы, чтобы понять, как более мелкие свернутые белки образуют амилоидные агрегаты, но это исследование помогает нам понять путь агрегации более крупной и сложной системы», — говорит соавтор Эмили Саккуццо. Эта работа однажды может помочь ученым открыть новые способы лечения не только глаукомы, но и других заболеваний, вызванных агрегацией белков .

Саккуццо начал проект в 2018 году, будучи аспирантом лаборатории Либермана Школы химии и биохимии Технологического института Джорджии, а сейчас является научным сотрудником в Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории.

«До поступления в университет Эмили была летней студенткой, и она установила первоначальную возможность проведения этих экспериментов», — говорит Ракель Либерман, профессор и заведующая кафедрой химии имени Сепсика Пфейла в Технологическом институте Джорджии. «Я безмерно горжусь ею».

Недавние результаты их исследовательской группы изложены в статье «Конкуренция между разворачиванием наизнанку и патогенной агрегацией в амилоидобразующем β-пропеллере», опубликованной в журнале Nature Communications.

Либерман и Саккуццо собрали вместе исследователей со всего Института и за его пределами для совместной работы над исследованием.

«Это был очень междисциплинарный проект, и это всегда приносит большое удовлетворение», — говорит Либерман. «Я думаю, что когда вы привлечете к столу больше людей, вы сможете ответить на трудные вопросы и сделать больше, чем вы можете сделать в одиночку».

Сложный белок

Хотя многие исследования были сосредоточены на более мелких белках, называемых модельными белками, которые установили «правила» и известные закономерности образования амилоида (специализированный тип агрегации белков), белок, который способствует глаукоме, крупнее и сложнее. Этот тип более крупного и сложного белка относительно неизучен.

«Некоторое время мы знали, что мутации в миоцилине могут привести к неправильному сворачиванию и агрегации белка, что, в свою очередь, приводит к глаукоме», — говорит Саккуццо. «Однако мы не знали точного механизма, с помощью которого этот белок неправильно сворачивается и агрегирует.

«Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, как мутанты болезней неправильно сворачиваются, в надежде, что это даст нам представление о ранних этапах пути агрегации», — добавляет она.

Расположенный на границе между белком глаза и цветной радужной оболочкой, белок образует крошечное кольцо по всему периметру глаза.

«Каждый раз, когда вы моргаете, вы растягиваете эту мышцу. Каждый раз, когда дует очень сильный ветер или вам что-то попадает в глаз. Каждый раз, когда вы трете глаз, вы можете воздействовать на этот белок, даже если он не вызывает заболевания», — Либерман. говорит.

Тем не менее, ученые не уверены, что делает этот белок. «Мы знаем, что он делает, только тогда, когда он вызывает проблемы», например, глаукому, объясняет она. «Мы не знаем, какова его реальная биологическая функция».

Либерман изначально привлекла идея изучения этого белка, потому что она задавалась вопросом, могут ли исследования, проведенные на модельных белках, быть применимы к белку, вызывающему глаукому.

«Самые ранние исследования показали, что он, вероятно, похож на эти модельные белки, образующие амилоид», — говорит Либерман. «Я хотел разобраться в этом, потому что, если бы мы смогли доказать, что это правда, тогда мы могли бы использовать удивительные ресурсы и исследования, проведенные в области модельных систем, чтобы помочь нам бороться с болезнью».

Непредсказуемая система

«Это был один из крупнейших белков, образующих амилоид, охарактеризованных на сегодняшний день», — говорит Саккуццо, и хотя команда надеялась, что они найдут сходство с модельными белками, более крупный белок, связанный с глаукомой, показал повышенную сложность.

«Я думаю, что одно из самых удивительных наблюдений, которые мы сделали, заключается в том, что сам белок не находится в равновесии в течение примерно 90 дней после его создания», — добавляет Либерман. «Один из принципов химии белков заключается в том, что аминокислотные последовательности имеют уникальную структуру и что вся информация, необходимая для сворачивания белка в его трехмерную структуру, содержится в этой аминокислотной последовательности».

Здесь белок слегка колебался, а это означало, что он не находился в равновесии. «В системе происходит гораздо больше, чем можно было себе представить», — объясняет Либерман. «Мы предполагаем, что форма контролирует некоторые свойства, но это еще одна загадка этого белка».

Поскольку белок настолько сложен и не находится в равновесии, «существует длинный список вещей, которые мы не можем предсказать», — говорит Либерман, добавляя, что это затрудняет компьютерные предсказания, а также некоторые эксперименты. «Это был момент, когда мы подумали: вау, вот эта новая система, о которой людям следует задуматься. Правила могут быть уточнены, чтобы помочь нам лучше понять, что происходит».

Будущее белкового моделирования

Хотя необходимо будет провести дальнейшие исследования, чтобы определить, как лучше всего лечить глаукому, исследование обеспечивает важную основу для будущих исследований. «Что мне сейчас неясно, так это то, сможем ли мы найти одно лекарство для всех людей, у которых есть мутации, или нам нужен конкретный препарат для каждого типа мутаций, с которыми мы можем столкнуться», — говорит Либерман.

Хотя исследование не доказывает, что одно лечение может быть неэффективным для всех, «оно определенно показывает, что в этой системе есть нечто большее, чем мы когда-либо ожидали».

«Понимание того, как выглядят мутанты болезней на молекулярном уровне, может помочь проложить путь к структурно-специфичным средствам лечения и диагностики глаукомы», — добавляет Саккуццо.

Либерман и Саккуццо также подчеркивают, что работа, проделанная для понимания белка, ответственного за глаукому, может быть применена и к другим крупным белкам.

«В конце концов, больше белков не являются модельными белками, чем модельные белки», — говорит Либерман.

«Существует гораздо больше систем, и я подозреваю, что существует гораздо больше белков, которые могут агрегировать и способствовать развитию заболеваний или старения, но которые еще предстоит изучить. Я думаю, что это исследование показывает ценность использования множества различных подходов к исследованию». сложная система, чтобы узнать о ней больше».