Определяются механизмы, благодаря которым множественная миелома избегает таргетной иммунотерапии

Прочитано: 118 раз(а)


Исследователи из Комплексного онкологического центра Сильвестра при Медицинской школе Миллера Университета Майами входят в международную команду ученых, которые определили механизмы, с помощью которых некоторые множественные миеломы становятся устойчивыми к изначально эффективной терапии Т-клетками.

Целевые Т-клетки могут стать бесполезными, если антиген, который они отслеживают, мутирует и, по сути, исчезает с экрана радара. Здесь исследователи сообщают о мутациях, которые мешают иммунотерапии, направленной на поиск двух мишеней при множественной миеломе, позволяя ранее леченным видам рака адаптироваться, избегать лечения и рецидивировать.

«Распознавание этих мутаций и получение более четкого понимания механизмов устойчивости к этим мощным иммунотерапиям имеют решающее значение», — сказал Франческо Маура, доктор медицинских наук, чья лаборатория в Сильвестре проводит вычислительные и трансляционные исследования миеломы.

«Эти знания играют решающую роль в разработке индивидуальных стратегий и принятии осознанного выбора в отношении выбора продуктов и целей для отдельных пациентов». Маура — старший автор исследования, опубликованного в журнале Nature Medicine.

«Антигенный дрейф» хорошо известен как механизм, с помощью которого опухоли развивают устойчивость к иммунотерапии. В этом исследовании с участием 30 пациентов исследователи сосредоточились на изменениях, происходящих в двух потенциальных мишенях плазматических клеток : антигене созревания B-клеток (BCMA) и члене D группы 5 семейства C-рецепторов, связанных с G-белком (GPRC5D). Т-клетки химерного антигенного рецептора, или CAR-T-клетки, и «биспецифические активаторы Т-клеток», называемые TCE, представляют собой иммунотерапию, которая может быть разработана для нацеливания на эти антигены и показала себя многообещающе при лечении рецидивирующей или резистентной к лечению множественной миеломы.

Однако со временем и по мере изменения раковых клеток эффективность часто снижается. Было проведено несколько исследований, чтобы определить причины такого ослабления клинического ответа , и считается, что это первое геномное исследование «внутренних» механизмов раковых клеток, которые позволяют ускользнуть антигену у пациентов, у которых случился рецидив после применения этих иммунотерапевтических подходов.

«Мы выявили отдельные и новые геномные события, ответственные за устойчивость к иммунотерапии против BCMA и против GPRC5D», — сказал К. Ола Ландгрен, доктор медицинских наук, который проводит вычислительные и трансляционные исследования миеломы и является соавтором статья «Природная медицина» .

«Одним из важных аспектов наших результатов является то, что мутации во внеклеточном домене BCMA оказывают явное влияние: они препятствуют связыванию терапевтических Т-клеток, не оказывая никакого влияния на экспрессию белка или последующие сигнальные пути. Это открытие показало, что доля число пациентов с миеломой, у которых наблюдается рецидив из-за утечки антигена, значительно больше, чем первоначально предполагалось», — сказал Ландгрен.

Согласно статье, открытие этих мутационных событий, которые ускоряют рецидив множественной миеломы , подчеркивает острую необходимость скрининга пациентов на эти варианты. Кроме того, «детальная характеристика этих связывающих взаимодействий позволит рационально разработать агенты, перенаправляющие Т-клетки следующего поколения, и обеспечить оптимальное секвенирование и комбинацию этих иммунотерапевтических подходов», — говорят авторы.

Определяются механизмы, благодаря которым множественная миелома избегает таргетной иммунотерапии



Новости партнеров