Группа учёных под руководством Пенсильванского университета раскрыла механизм действия гидралазина, одного из старейших в мире препаратов от давления и основного метода лечения преэклампсии, на молекулярном уровне. При этом они сделали удивительное открытие: он также может останавливать рост агрессивных опухолей головного мозга.

На протяжении последних 70 лет гидралазин был незаменимым средством в медицине — передовой линией защиты от опасного для жизни повышенного артериального давления , особенно во время беременности. Но, несмотря на его важнейшую роль, сохраняется фундаментальная загадка: никто не знает его «механизма действия» — по сути, как он работает на молекулярном уровне, что позволяет повысить эффективность, безопасность и определить область его применения.

«Гидралазин — один из самых первых вазодилататоров, когда-либо созданных, и он до сих пор остаётся препаратом первой линии при преэклампсии — гипертоническом заболевании, на которое приходится 5–15% материнских смертей во всём мире», — говорит Кёсукэ Шишикура, врач-учёный из Пенсильванского университета. «Он появился в эпоху «доцелевых» исследований лекарственных средств , когда исследователи сначала опирались на то, что наблюдали у пациентов, и лишь затем пытались объяснить биологические механизмы этого явления».

Теперь Шишикура, его научный руководитель в Пенсильванском университете Меган Мэтьюз и коллеги решили эту давнюю загадку.

В своей статье, опубликованной в журнале Science Advances , группа исследователей раскрыла механизм действия гидралазина и тем самым обнаружила неожиданную биологическую связь между гипертоническими расстройствами и раком мозга . Результаты показывают, как давно известные методы лечения могут раскрыть новый терапевтический потенциал и помочь в разработке более безопасных и эффективных препаратов как для охраны здоровья матери, так и для лечения рака мозга.

«Преэклампсия поражала не одно поколение женщин в моей семье и продолжает непропорционально сильно сказываться на чернокожих матерях в США», — говорит Мэтьюз. «Понимание механизма действия гидралазина на молекулярном уровне открывает путь к более безопасному и селективному лечению гипертонии, связанной с беременностью, что потенциально улучшает результаты для пациенток, находящихся в группе наибольшего риска».

Гидралазин блокирует фермент, чувствительный к кислороду

Команда обнаружила, что гидралазин блокирует чувствительный к кислороду фермент 2-аминоэтантиолдиоксигеназу (АДО) — молекулярный переключатель, который сообщает кровеносным сосудам, когда им следует сужаться.

«АДО — это как сигнал тревоги, который звонит в тот момент, когда уровень кислорода начинает падать», — говорит Мэтьюз. «Большинству систем организма требуется время: им нужно скопировать ДНК, синтезировать РНК и построить новые белки. АДО пропускает всё это. Он переключает биохимический процесс за считанные секунды».

Гидралазин действует, связываясь с АДО и блокируя его, что означает, что он эффективно «заглушает» сигнал тревоги о кислороде. После того, как фермент был подавлен, сигнальные белки, которые он обычно расщепляет, — так называемые регуляторы сигнализации G-белков (RGS), — оставались стабильными.

По словам Шишикуры, накопление белков RGS даёт кровеносным сосудам сигнал прекратить сужение, фактически блокируя сигнал «сжатия». Это снижает внутриклеточный уровень кальция, который он называет «главным регулятором сосудистого тонуса». По мере снижения уровня кальция гладкие мышцы стенок кровеносных сосудов расслабляются, вызывая вазодилатацию и падение артериального давления.

От преэклампсии до рака мозга: общая цель

До этого исследования онкологи и клиницисты начали подозревать, что АДО играет важную роль в развитии глиобластомы, где опухоли часто вынуждены существовать в условиях крайне низкого содержания кислорода, объясняет Шишикура. Повышенный уровень АДО и продуктов его метаболизма связывали с более агрессивным течением заболевания, что предполагало, что подавление этого фермента может быть эффективной стратегией, но ни у кого не было подходящего ингибитора, чтобы проверить эту идею.

Чтобы выяснить, является ли гидралазин подходящим препаратом, Шишикура тесно сотрудничал со структурными биохимиками из Техасского университета, которые использовали рентгеновскую кристаллографию — технологию получения изображений с высоким разрешением — для визуализации гидралазина, связанного с металлическим центром ADO, а также с нейробиологами из Флоридского университета, которые тестировали действие препарата на клетках рака мозга.

Они обнаружили, что путь ADO, регулирующий сокращение сосудов, также помогает опухолевым клеткам выживать в условиях низкого содержания кислорода. В отличие от химиотерапии, которая направлена ​​на полное уничтожение всех клеток, гидралазин нарушил этот кислородочувствительный цикл, запуская клеточное «старение» — состояние покоя, в котором клетки глиобластомы не делятся, — эффективно останавливая рост, не провоцируя дальнейшее воспаление или развитие резистентности.

Раскрытие потенциала других методов лечения, спасающих жизни

Исследователи говорят, что следующим шагом станет дальнейшее развитие химии путем создания новых ингибиторов АДО, которые будут более специфичны к тканям и лучше преодолевать или использовать слабые места гематоэнцефалического барьера, чтобы они могли эффективно воздействовать на опухолевую ткань, щадя при этом остальную часть организма.

Мэтьюз также работает над продолжением разработки следующего поколения медицинских решений, раскрывая механизмы клинически проверенных, давно известных методов лечения.

«Редко бывает, чтобы старый сердечно-сосудистый препарат в итоге научил нас чему-то новому о мозге, — говорит Мэтьюз, — но именно это мы и надеемся найти — необычные связи, которые могут означать новые решения».