Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора и Детской больницы Техаса определили сильнодействующие высокоспецифичные соединения, которые мешают белкам, содержащим бромдомен (BD), участвующим в развитии рака. Соединения, называемые BET BD1-ингибиторами, являются отправной точкой в ​​разработке потенциально более эффективных противораковых препаратов с меньшими побочными эффектами.

Команда сообщает в Proceedings of the National Academy of Sciences, что новый подход, разработанный в Центре открытия лекарств Бэйлора (CDD), позволяет одновременно проверять миллиарды соединений и точно идентифицировать сильнодействующие молекулы, подобные лекарствам, которые связываются с раковым белком. интерес. Одним из ключевых преимуществ этого подхода является цена — эти экраны намного дешевле, чем предыдущие методы. В лабораторных экспериментах с клетками новые ингибиторы BD1 проявляли выраженную антилейкемическую активность.

«Белки, содержащие BD, связаны с раком, воспалением, инфекционными заболеваниями и нарушениями обмена веществ и стали потенциальными мишенями для лекарств при различных заболеваниях», — сказала доктор Джоанна Йи, один из ведущих авторов и доцент кафедры детской гематологии/онкологии. в детской школе Бейлора и Техаса. «Более десяти лет исследований показано, что ингибиторы BD могут помочь контролировать рост рака, однако при клинических испытаниях некоторые из них имели побочные эффекты и ограниченную эффективность, что остановило дальнейшее клиническое развитие. Это побудило нашу группу искать более эффективные BD-ингибиторы. ингибиторы».

Исследователи сосредоточились на выявлении ингибиторов, специфичных для первого бромодомена (BD1) в подгруппе бромодомена и экстратерминальной (BET) белков человека. Недавние исследования показали, что BD1 очень важен для развития рака, объяснили исследователи.

«Чтобы идентифицировать новые ингибиторы BD1, мы воспользовались инновационным, более быстрым и экономичным инструментом для обнаружения лекарств, называемым ДНК-кодируемой химической технологией, который позволяет нам проверять миллиарды соединений», — сказал первый автор доктор Рам К. Модукури. , штатный научный сотрудник отдела патологии и иммунологии и CDD в Бэйлоре.

Более широко используемый метод обнаружения наркотиков, называемый высокопроизводительным скринингом, включает в себя скрининг не более миллиона соединений в отдельных пробирках. Напротив, с помощью технологии ДНК-кодированной химии команда смогла провести скрининг 4 миллиардов ДНК-кодированных молекул в одной пробирке против BD1, чтобы найти ту, которая будет связываться с ним с высокой специфичностью по сравнению со связыванием с другими бромодоменами.

«Технология кодирования ДНК позволила нам идентифицировать CDD-724, соединение, обладающее высокой селективностью в отношении BD1. Оно примерно в 2000 раз лучше ингибирует BD1, чем ингибирует другие бромодомены человека, включая второй бромодомен (BD2) подгруппы BET. «, — сказал Модукури.

Как работает технология ДНК-кодирования?

«Процесс технологии ДНК-кодированной химии включает в себя одновременный скрининг миллиардов молекул, каждая из которых помечена штрих-кодом ДНК», — сказал соответствующий автор доктор Мартин Мацук, профессор и заведующий кафедрой патологии и иммунологии и директор Центра открытия лекарств в Бэйлор. «Молекулы, которые «прилипают» к белку (в данном случае BD1), идентифицируются путем секвенирования прикрепленного к ним ДНК-штрих-кода. Это быстрый поиск лекарств , и наше исследование демонстрирует его огромный потенциал для поиска уникальных кандидатов на противораковые препараты . .»

Чтобы лучше понять, почему их ингибитор BD1 выделяется среди других ингибиторов, команда объединила усилия с доктором Чоэлем Кимом, адъюнкт-профессором фармакологии и химической биологии, который также является членом CDD и Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана в Бейлоре. . Исследователи провели трехмерные молекулярные исследования , чтобы определить точное место на белке BD1, с которым связывается ингибитор BD1. Они обнаружили, что ингибитор BD1 связывается с неглубоким участком белка BD1 — этого не наблюдается у других ингибиторов BD1. Это открытие представляет собой новую возможность для изучения других селективных ингибиторов BD1.

«Мы ищем высокоспецифичные, сильнодействующие, эффективные соединения с уменьшенными побочными эффектами, которые мы можем принести в клинику», — сказал Йи, также член CDD Бейлора и Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана. «Мы готовы протестировать эти соединения на животных моделях, чтобы оценить их безопасность и эффективность, что на один шаг ближе к клиническим испытаниям».