Постоянная эволюция новых вариантов COVID-19 заставляет клиницистов иметь в своем арсенале несколько методов лечения лекарственно-устойчивых инфекций. Исследователи обнаружили, что новый класс пероральных препаратов, которые действуют непосредственно на клетки человека, могут ингибировать широкий спектр патогенных штаммов SARS-CoV-2.

В своем недавно опубликованном исследовании команда обнаружила новый механизм, с помощью которого ген, экспрессирующий ангиотензинпревращающий фермент-2 (АПФ-2) — клеточный рецептор, с которым связывается SARS-CoV-2, чтобы он мог проникнуть в клетку и заразить ее — включен. Они также обнаружили, что класс пероральных препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания на людях, может блокировать этот путь и потенциально быть терапевтическим средством для всех вариантов SARS-CoV-2, а также для любых вновь появляющихся вирусов, подобных SARS. Команда опубликовала свои выводы в журнале Nature Genetics.

«Из-за лекарственно-устойчивых вариантов мы ограничиваемся только одним препаратом, Паксловидом, что касается наших пероральных вариантов», — говорит Крейг Вилен, доктор медицинских наук, доцент кафедры лабораторной медицины и иммунобиологии и член Йельского онкологического центра.

«Нацеливание на эти основные регуляторные комплексы дополняет существующие подходы и удовлетворяет потребность в новом классе лекарств, которые можно использовать для борьбы с лекарственной устойчивостью и инфекциями». Вилен и Сигалл Кадок, доктор философии, из Института рака Дана-Фарбер, были соавторами исследования.

Исследователи идентифицируют комплексы mSWI/SNF и как потенциальные противовирусные мишени.

В предыдущем исследовании, опубликованном в 2021 году, команда Вилена из Йельского университета провела генетический скрининг, чтобы определить факторы хозяина, которые необходимы для инфекции SARS-CoV-2. Одним из ключевых игроков был комплекс ремоделирования хроматина переключателя/сахарозы, не ферментируемый млекопитающими (mSWI/SNF, также называемый BAF), группа из более чем дюжины очень консервативных белков, которые позволяют включаться определенным генам.

«В то время я никогда не слышал об этом в контексте вирусной инфекции, и мы не могли понять, почему это важно для коронавирусов», — говорит Вилен. Таким образом, группа объединилась с экспертами по этому комплексу, лабораторией Kadoch Lab в Институте рака Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школой, чтобы выяснить, как действует белковый комплекс, делая клетки восприимчивыми к инфекции, и могут ли новые лекарства против этих комплексов остановить рост. вирусная инфекция.

В то время, когда они приступили к совместной работе, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США разрешило шесть видов лечения моноклональными антителами для экстренного использования, однако ни одно из этих средств не работает против новейших вариантов Omicron.

Это оставляет клиницистов с ремдесивиром, который можно вводить только внутривенно, что ограничивает его использование; молнупиравир, пероральный препарат, который работает аналогично ремдесивиру, но имеет только 30-процентную эффективность; и Paxlovid, пероральный противовирусный препарат, который работает за счет ингибирования вирусной протеазы. Паксловид, говорит Вилен, является основой современного лечения.

«Это отличный препарат, который хорошо работает, но к нему возникла некоторая резистентность», — говорит он. «И в настоящее время это единственный препарат в нашем наборе инструментов, который мы можем давать в пероральной форме». Сокращение эффективных методов лечения еще больше подчеркивает острую потребность в новом классе лекарств для добавления в набор инструментов, и в идеале таких, которые менее восприимчивы к быстродействующим механизмам резистентности.

Блокирование mSWI/SNF защищает клетки от SARS-CoV-2

Во-первых, команда обнаружила, что разрушение комплексов mSWI/SNF предотвращает проникновение вируса в клетки человека . Поскольку известно, что mSWI/SNF регулирует включение и выключение генов, они предположили, что он также может играть роль в активации рецептора ACE-2. Затем они раскрыли его механизм: mSWI/SNF связывается с другим белком, называемым HNF1A, фактором транскрипции, который направляет его к гену, кодирующему ACE-2.

После разрушения комплексов mSWI/SNF клетка больше не могла вырабатывать ACE-2 и становилась устойчивой к заражению любым вирусом, использующим этот рецептор. Сюда входят многие коронавирусы.

Низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на mSWI/SNF, уже были разработаны компанией Foghorn Therapeutics, основанной Kadoch, и проходят клинические испытания фазы I в качестве терапевтического средства для лечения нескольких видов рака. Вилен и Кадок обнаружили, что этот класс препаратов эффективен против нескольких вариантов SARS-CoV-2, включая устойчивый к ремдесивиру штамм, выделенный у пациента из Йельского университета, без каких-либо побочных эффектов на клетку. «Это доказательство того, что это может быть действительно важным инструментом первой или второй линии для борьбы с лекарственной устойчивостью », — говорит Вилен.

«Кроме того, это говорит о широком потенциале фармакологической модуляции комплексов ремоделирования хроматина при многих заболеваниях», — говорит Кадок. «Эти молекулярные машины находятся на вершине пирамиды в управлении программами экспрессии генов, которые дают сбои при многих различных заболеваниях человека — мы только на вершине айсберга в выявлении и изучении их полезности».

Вилен считает, что препараты в этих клинических испытаниях потенциально могут быть перепрофилированы для подавления как нынешних, так и будущих коронавирусов. Кроме того, Вилен и Кадок надеются, что работа поможет понять, почему определенные люди и определенные типы клеток могут быть более восприимчивы к коронавирусу, чем другие. «Необходима дальнейшая работа, чтобы изучить биологию, лежащую в основе того, почему у некоторых людей симптомы отсутствуют, а у других наблюдается тяжелая инфекция и смерть», — говорит Вилен.

COVID-19 не будет последней серьезной вирусной вспышкой. Лаборатория Вилена изучает коронавирусы, циркулирующие в диких летучих мышах, которые, по его мнению, представляют наибольший риск заражения людей и возникновения следующей пандемии. Многие из этих вирусов используют ACE-2 в качестве рецептора, а это означает, что это новое исследование может дать ключ к замедлению или остановке следующей вспышки.

«У нас будет еще одна пандемия, будь то через несколько лет или через десятилетие. И мы не готовы к ней», — говорит он. «Лучший способ подготовиться — подготовить как можно больше вакцин и лекарств, чтобы мы могли бороться со вспышкой на ранней стадии с максимальной эффективностью».