Любое лекарство, принимаемое перорально, должно пройти через слизистую оболочку пищеварительного тракта. Белки-транспортеры, обнаруженные в клетках, выстилающих желудочно-кишечный тракт, помогают в этом процессе, но для многих лекарств неизвестно, какой из этих транспортеров они используют для выхода из пищеварительного тракта.

Идентификация транспортеров, используемых конкретными лекарствами, может помочь улучшить лечение пациентов, поскольку, если два препарата зависят от одного и того же транспортера, они могут мешать друг другу и их не следует назначать вместе.

Исследователи из Массачусетского технологического института, Женской больницы имени Бригама и Университета Дьюка разработали комплексную стратегию по выявлению переносчиков, используемых различными лекарствами. Их подход, в котором используются как тканевые модели, так и алгоритмы машинного обучения, уже показал, что обычно назначаемый антибиотик и препарат, разжижающий кровь, могут мешать друг другу.

«Одна из проблем моделирования абсорбции заключается в том, что лекарства подвержены разным переносчикам. Это исследование посвящено тому, как мы можем смоделировать эти взаимодействия, которые могут помочь нам сделать лекарства более безопасными и эффективными, а также предсказать потенциальную токсичность, которую, возможно, было трудно предсказать. прогнозировать до сих пор», — говорит Джованни Траверсо, доцент кафедры машиностроения Массачусетского технологического института, гастроэнтеролог из Brigham and Women’s Hospital и старший автор исследования.

Если вы узнаете больше о том, какие транспортеры помогают лекарствам проходить через пищеварительный тракт, это также поможет разработчикам лекарств улучшить всасываемость новых лекарств за счет добавления вспомогательных веществ, которые улучшают их взаимодействие с транспортерами.

Бывшие постдокты Массачусетского технологического института Юнхуа Ши и Дэниел Рекер являются ведущими авторами исследования, которое опубликовано сегодня в журнале Nature Biomedical Engineering.

Транспортировка лекарств

Предыдущие исследования выявили в желудочно-кишечном тракте несколько транспортеров, которые помогают лекарствам проходить через слизистую оболочку кишечника. Три наиболее часто используемых протокола, которые и были в центре внимания нового исследования, — это BCRP, MRP2 и PgP.

Для этого исследования Траверсо и его коллеги адаптировали модель ткани, которую они разработали в 2020 году, для измерения всасываемости конкретного лекарства. Эта экспериментальная установка, основанная на ткани кишечника свиньи, выращенной в лаборатории, может использоваться для систематического воздействия на ткани различных лекарственных препаратов и измерения того, насколько хорошо они всасываются.

Чтобы изучить роль отдельных транспортеров в тканях, исследователи использовали короткие цепи РНК, называемые миРНК, чтобы снизить экспрессию каждого транспортера. В каждом срезе ткани они нейтрализовали разные комбинации транспортеров, что позволило им изучить, как каждый транспортер взаимодействует со многими различными лекарствами.

«Есть несколько путей, по которым наркотики могут пройти через ткани, но вы не знаете, по каким именно. Мы можем закрыть дороги по отдельности, чтобы выяснить, если мы закроем этот путь, лекарство все равно пройдет? Если ответ «да»,  то он не пользуется этой дорогой», — говорит Траверсо.

С помощью этой системы исследователи протестировали 23 широко используемых препарата, что позволило им идентифицировать транспортеры, используемые каждым из этих препаратов. Затем они обучили модель машинного обучения на этих данных, а также на данных из нескольких баз данных о наркотиках. Модель научилась прогнозировать, какие лекарства с какими переносчиками будут взаимодействовать, основываясь на сходстве химических структур лекарств.

Используя эту модель, исследователи проанализировали новый набор из 28 используемых в настоящее время лекарств, а также 1595 экспериментальных препаратов. Этот скрининг дал почти 2 миллиона прогнозов потенциальных взаимодействий лекарств. Среди них было предсказание, что доксициклин, антибиотик, может взаимодействовать с варфарином, обычно назначаемым препаратом, разжижающим кровь. Было также предсказано, что доксициклин взаимодействует с дигоксином, который используется для лечения сердечной недостаточности, леветирацетамом, противосудорожным препаратом, и такролимусом, иммунодепрессантом.

Определение взаимодействий

Чтобы проверить эти прогнозы, исследователи изучили данные примерно 50 пациентов, которые принимали один из этих трех препаратов, когда им прописывали доксициклин. Эти данные, полученные из базы данных пациентов Массачусетской больницы общего профиля и Бригама и женской больницы, показали, что, когда доксициклин давали пациентам, уже принимавшим варфарин, уровень варфарина в кровотоке пациентов повышался, а затем снова снижался после того, как они принимали варфарин. прекратил прием доксициклина.

Эти данные также подтвердили предсказания модели о том, что на всасывание доксициклина влияют дигоксин, леветирацетам и такролимус. Ранее предполагалось, что только один из этих препаратов, такролимус, взаимодействует с доксициклином.

«Это широко используемые лекарства, и мы первые, кто предсказал это взаимодействие, используя эту ускоренную модель in silico и in vitro», — говорит Траверсо. «Такой подход дает вам возможность понять потенциальные последствия для безопасности совместного приема этих препаратов».

Помимо выявления потенциальных взаимодействий между уже используемыми лекарствами, этот подход также можно применить к лекарствам, которые сейчас находятся в стадии разработки. Используя эту технологию, разработчики лекарств могли бы настроить рецептуру новых молекул лекарств, чтобы предотвратить взаимодействие с другими лекарствами или улучшить их всасываемость. Vivtex, биотехнологическая компания, основанная в 2018 году бывшим постдоком Массачусетского технологического института Томасом фон Эрлахом, профессором Института Массачусетского технологического института Робертом Лангером и Траверсо для разработки новых систем пероральной доставки лекарств, сейчас занимается такой настройкой лекарств.