Биомедицинские инженеры Северо-Западного университета применили совершенно новый подход к лечению рака и удвоили эффективность химиотерапии в экспериментах на животных.

Вместо прямого воздействия на рак, эта первая в своём роде стратегия предотвращает развитие раковых клеток, способных противостоять терапии, что облегчает лечение заболевания существующими препаратами. Этот подход не только позволил практически полностью уничтожить заболевание в клеточных культурах, но и значительно повысить эффективность химиотерапии в мышиных моделях рака яичников у человека.

Исследование опубликовано в Трудах Национальной академии наук.

«Раковые клетки — прекрасные адаптивные клетки», — сказал Вадим Бэкман из Северо-Западного университета, возглавлявший исследование. «Они могут адаптироваться практически ко всему, что им встречается. Сначала они учатся уклоняться от иммунной системы. Затем они учатся адаптироваться к химиотерапии, иммунотерапии и лучевой терапии. Когда они сопротивляются этим методам лечения, они живут дольше и приобретают мутации. Мы не ставили перед собой задачу напрямую убивать раковые клетки. Мы хотели лишить их суперспособности — лишить их врожденной способности адаптироваться, меняться и ускользать».

Бэкман — профессор биомедицинской инженерии и медицины, работающий по программе Sachs Family, в Инженерной школе Маккормика Северо-Западного университета, где он руководит Центром физической геномики и инженерии. Он также является членом Комплексного онкологического центра имени Роберта Х. Лури Северо-Западного университета, Института химии жизненных процессов и Международного института нанотехнологий.

Хроматин — ключ к выживанию раковых клеток

У рака много отличительных черт, но в основе всех них лежит одна: его неустанная способность к выживанию. Даже под воздействием иммунной системы и сурового лечения рак может уменьшаться в размерах или замедлять рост, но редко исчезает полностью. Хотя генетические мутации способствуют этой устойчивости, они происходят слишком медленно, чтобы объяснить быструю реакцию раковых клеток на выживание.

В серии исследований Бэкман и его команда открыли фундаментальный механизм, объясняющий эту способность. Сложная организация генетического материала, называемого хроматином , определяет способность раковых клеток адаптироваться и выживать под воздействием самых мощных препаратов.

Хроматин — группа макромолекул, включающая ДНК, РНК и белки, — определяет, какие гены будут подавлены или экспрессированы. Чтобы уместить два метра ДНК, из которой состоит геном, в пространстве всего в одну сотую миллиметра внутри ядра клетки, хроматин упакован чрезвычайно плотно.

Благодаря сочетанию визуализации, моделирования, моделирования систем и экспериментов in vivo группа Бэкмана обнаружила, что трехмерная архитектура этой упаковки не только контролирует, какие гены экспрессируются и как клетки реагируют на стресс, но и позволяет клеткам физически кодировать память о схемах транскрипции генов в геометрию самой упаковки.

Трёхмерная структура генома действует как самообучающаяся система, во многом напоминающая алгоритм машинного обучения. В процессе обучения эта структура постоянно преобразуется в тысячи наноскопических доменов упаковки хроматина. Каждый домен хранит часть транскрипционной памяти клетки, которая определяет её функционирование. На протяжении всей жизни эти специфичные для клеток домены хроматина формируются, укрепляются под воздействием клеточного опыта, сохраняются и переписываются. Нарушения этой транскрипционной памяти могут привести к таким заболеваниям, как рак и болезнь Альцгеймера, и даже способствовать старению.

В случае рака, когда упаковка хроматина нарушена, клетка проявляет большую пластичность (или повышенную способность к адаптации), что позволяет ей научиться противостоять таким методам лечения, как химиотерапия.

Перепрограммирование хроматина для усиления эффективности химиотерапии

В новом исследовании Бэкман и его команда разработали новую вычислительную модель, которая использует физические законы для анализа влияния упаковки хроматина на выживаемость раковых клеток при химиотерапии. Применив новую модель к различным типам раковых клеток и классам химиотерапевтических препаратов, команда обнаружила, что она позволяет точно предсказывать выживаемость клеток ещё до начала лечения.

Поскольку упаковка хроматина критически важна для выживания раковых клеток, исследователи задались вопросом, что может произойти, если изменить архитектуру упаковки. Вместо того, чтобы разрабатывать новые препараты, они провели скрининг сотен существующих лекарственных соединений, чтобы найти кандидатов, способных изменять физическую среду внутри клеточных ядер и тем самым влиять на упаковку хроматина.

В конечном итоге команда остановилась на целекоксибе, противовоспалительном препарате, одобренном FDA и уже представленном на рынке. Целекоксиб часто назначают при артрите и заболеваниях сердца, но у него есть побочный эффект — изменение упаковки хроматина.

«Некоторые препараты, включая целекоксиб, способны регулировать хроматин и подавлять пластичность», — сказал Бэкман. «Благодаря этому подходу мы теперь можем разрабатывать стратегии, синергетические с химиотерапией и другими существующими методами лечения. Важным открытием является сама концепция. Этот конкретный препарат лишь подтверждает это».

«Это исследование открывает новые терапевтические возможности для лечения рака, которые могут дополнить существующие методы», — сказала Рэйчел Йе, аспирантка лаборатории Бэкмана. «Увлекательно наблюдать, как мы раскрываем тайны организации генома, используя междисциплинарные подходы, и эта статья — весомый результат наших усилий».

Экспериментальные результаты

По словам Бэкмана, целекоксиб и аналогичные препараты могут стать новым классом соединений, называемых регуляторами транскрипционной пластичности (TPR), предназначенных для модуляции конформации хроматина с целью предотвращения адаптивных способностей раковых клеток. Исследователи обнаружили, что сочетание целекоксиба со стандартной химиотерапией приводило к значительному увеличению числа погибших раковых клеток.

Доказав эффективность препарата в клеточных культурах, Бэкман и его команда решили продемонстрировать его потенциал в более реалистичной биологической системе. Они использовали комбинацию паклитаксела (распространённого химиотерапевтического препарата) с целекоксибом в мышиной модели рака яичников. Эксперименты показали, что комбинация снижает скорость адаптации раковых клеток и усиливает подавление роста опухоли, превосходя по эффективности только паклитаксел.

«Использованная нами модель животных обладает невероятной предсказательной силой в отношении того, что происходит у людей», — сказал Бэкман. «Когда мы лечили их низкой дозой химиотерапии, опухоли продолжали расти. Но как только мы объединили химиотерапию с кандидатом TPR, мы увидели гораздо более значительное ингибирование. Это удвоило эффективность».

Повышая эффективность химиотерапии, новая стратегия потенциально может позволить врачам назначать пациентам более низкие дозы препаратов. Более низкие, но при этом эффективные дозы могут уменьшить тяжесть печально известных побочных эффектов химиотерапии. Это значительно повысило бы общий уровень комфорта и улучшило бы условия лечения рака для пациентов .

«Химиотерапия может быть очень тяжёлой для организма», — сказал Бэкман. «Многие пациенты, и это вполне понятно, иногда решают отказаться от химиотерапии. Они не хотят страдать ради того, чтобы прожить ещё несколько месяцев. Возможно, уменьшение этих страданий изменит ситуацию».

Будущие направления в отношении других заболеваний

До сих пор Бэкман занимался только раком, но он считает, что модуляция конформации хроматина может стать ключом к лечению различных сложных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, нейродегенеративные и другие. Хотя большинство клеток многоклеточного организма имеют одинаковый геном, существуют сотни типов клеток, таких как клетки костей, нейронов, кожи, сердечной ткани, крови и так далее.

Понимание физических правил, управляющих тем, как из одного и того же набора инструкций может возникнуть так много разных типов клеток с такими разными функциями, имеет решающее значение; конформация хроматина и клеточная транскрипционная память — это то, что позволяет всем этим разным типам клеток «запоминать», какие гены им экспрессировать, чтобы должным образом выполнять свою конкретную клеточную функцию и согласованно взаимодействовать с окружающими их клетками.

Бэкман утверждает, что некоторые сложные заболевания, вызванные не только генетическими мутациями , могут быть обусловлены как мутациями, так и потерей клетками корректной транскрипционной памяти. Например, потеря транскрипционной линии, специфичной для типа клеток, в нейронах связана с ранней стадией нейродегенерации.

Клетки также могут «забывать», какие гены должны экспрессироваться для нормального функционирования, когда они подвергаются стрессу, и эта неправильная экспрессия может затем записаться в клеточную память, что приведет к потере функции клетки или даже заболеванию. Перепрограммирование конформации хроматина может помочь восстановить правильную память клеток, потенциально позволяя им вернуться к нормальному состоянию.

«При многих заболеваниях клетки забывают, что им следует делать», — сказал Бэкман. «Многие серьёзные заболевания XXI века во многом связаны с клеточной памятью. Каждая клетка нашего организма состоит из нескольких тысяч хроматиновых доменов, которые фактически являются физическими элементами транскрипционной памяти. Вычислительная сложность каждой клетки сопоставима с компьютером Apple 1984 года».

«Клетки сохраняют память в течение длительного времени, но они также могут создавать ложные воспоминания или терять их. Раковые клетки доводят это до крайности. Я думаю, что мы обнаружили исходный код клеточной памяти».