Большинство препаратов против рака кожи, которые активируют иммунную систему, заставляют иммунные клетки, называемые Т-клетками, атаковать опухоли, но когда Т-клетки активируются слишком долго, они могут изнашиваться и перестать функционировать. Новое исследование, проведенное учеными Медицинского колледжа штата Пенсильвания, показало, что другой тип иммунных клеток — естественные клетки-киллеры — можно использовать для восполнения слабины, когда Т-клетки больше не работают, а также могут активизировать Т-клетки для атаки на опухоли меланомы. Команда определила уникальную комбинированную лекарственную стратегию для активации этого естественного иммунитета, опосредованного клетками-киллерами, у мышей. Отдельные агенты используются в клинической практике, но не в комбинации, и еще необходимо продемонстрировать эффективность комбинации для человека.
« У пациентов с меланомой трудно добиться долгосрочного эффективного лечения из-за множества факторов, один из которых включает истощение Т-клеток. Это происходит со временем, когда больных раком лечат препаратами для усиления иммунитета, опосредованного Т-клетками» . сказал Гэвин Робертсон, профессор фармакологии, патологии, дерматологии и хирургии Медицинского колледжа штата Пенсильвания. «Если иммунитет, опосредованный Т-клетками, больше не работает, переход на подход, который активирует иммунитет, опосредованный естественными клетками-киллерами, может стать большим достижением».
Робертсон объяснил, что естественные клетки-киллеры могут отсутствовать в солидных опухолях , вероятно, из-за ограниченности сигналов, привлекающих их в опухоль, активации в опухоли и общего иммуносупрессивного микроокружения, возникающего в опухолях. Он сказал, что срочно необходимы методы лечения, которые могут увеличить инфильтрацию и/или активацию естественных клеток-киллеров в опухолях.
Известный как «хранитель генома», p53 представляет собой класс белков, которым поручено подавлять развитие опухоли. Однако клетки меланомы противостоят этой атаке, продуцируя мышиные белки Double Minute (MDM), которые препятствуют активности p53 и предотвращают активность этого пути.
«Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что восстановление передачи сигналов p53 в опухолевых клетках может привести к инфильтрации и активации естественных клеток-киллеров в опухоли», — сказал Робертсон, исследователь из Института рака штата Пенсильвания. «Тем не менее, исследования показали, что препараты, нацеленные на белки MDM для восстановления активности подавления опухолей p53, имеют тенденцию быть токсичными».
Вместо этого, по его словам, воздействие на другой набор белков — AKT и WEE1 — может быть потенциально нетоксичным и новым подходом к повышению активности p53. Как и белки MDM, объяснил Робертсон, и AKT, и WEE1 сверхэкспрессируются в 80% меланом и играют уникальную роль с белками MDM, предотвращая активность путей p53. Они обнаружили, что нацеливание как на AKT, так и на WEE1 уникальным образом обращает эффекты белков MDM, реактивируя пути p53 таким образом, который не происходит при использовании ингибиторов MDM. Таким образом, эффект заключается в лучшей активации пути p53 без токсических эффектов, наблюдаемых при использовании ингибиторов MDM.
В своем исследовании, опубликованном 3 июня в журнале Cancer Immunology Research, Робертсон и его коллеги проверили возможности двух противораковых препаратов AstraZeneca — капивасертиба (AZD5363), который, как известно, ингибирует AKT, и адавосертиба (MK1775), который, как известно, ингибировать WEE1 — вызывать иммунный ответ естественных клеток-киллеров.
Они провели свой первый эксперимент с культивируемыми клетками меланомы мыши. Команда инкубировала клетки вместе с разными концентрациями двух препаратов в течение 24 часов. После этого они добавили естественные клетки-киллеры, а затем оценили количество оставшихся здоровых клеток меланомы.
«Мы обнаружили, что одновременное ингибирование AKT и WEE1 с помощью капивасертиба и адавосертиба синергетически снижает пролиферацию клеток меланомы и увеличивает гибель клеток меланомы, опосредованную естественными клетками-киллерами», — сказал Робертсон. В отличие от этого, добавил он, ингибирование белков по отдельности не было эффективным для того, чтобы вызвать ответ естественных клеток-киллеров.
Команда провела аналогичное исследование на живых мышах с опухолями меланомы и обнаружила, что комбинация препаратов уменьшает объем опухоли примерно на 80% по сравнению с мышами в контрольной группе. Кроме того, исследователи обнаружили, что комбинация препаратов не токсична для животных.
Важно отметить, что ученые не только выявили препараты, эффективные против меланомы, но и определили конкретные механизмы действия препаратов. Команда обнаружила, что препараты ингибируют AKT и WEE1, что, в свою очередь, приводит к восстановлению активности пути p53 и увеличивает способность естественных клеток-киллеров проникать в опухоли. Это произошло потому, что лекарства изменили поверхность опухолевых клеток, а опухолевые клетки выработали факторы, которые привлекли естественные клетки-киллеры в опухоли и активировали их там.
«Когда мы использовали эти препараты для привлечения естественных клеток-киллеров в опухоли, естественные клетки-киллеры также привлекали Т-клетки, активность которых затем можно было активировать с помощью дополнительного агента, называемого ингибитором иммунных контрольных точек», — сказал Робертсон. «Используя этот подход, мы смогли полностью устранить опухоли у мышей».
Он отметил: «До сих пор иммунитет, опосредованный естественными клетками-киллерами, запускаемый лекарствами, не исследовался для лечения рака. Мы первыми определили эффективный, нетоксичный подход для активации этого типа иммунитета с помощью лекарств, который существенно повлиять на лечение рака».
