Лечение рака обычно включает удаление лимфатических узлов рядом с опухолью на случай, если они содержат метастатические раковые клетки. Но новые результаты клинических испытаний, проведенных исследователями из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Института Гладстона, показывают, что иммунотерапия может активировать борющиеся с опухолью Т-клетки в близлежащих лимфатических узлах.
Исследование, опубликованное в журнале Cell , предполагает, что сохранение нетронутыми лимфатических узлов до окончания иммунотерапии может повысить эффективность против солидных опухолей , лишь небольшая часть которых в настоящее время реагирует на эти новые виды лечения. Большинство иммунотерапевтических средств направлены только на активизацию Т-клеток в опухоли, где они часто истощаются, борясь с раковыми клетками опухоли.
Но новое исследование показывает, что активация иммунного ответа лимфатических узлов также может сыграть важную роль в обеспечении положительного ответа на иммунотерапию.
«Эта работа действительно меняет наше представление о важности сохранения лимфатических узлов в организме во время лечения», — сказал Мэтт Спитцер, доктор философии, исследователь Института иммунотерапии рака Паркера и Института геномной иммунологии Gladstone-UCSF и старший автор. исследования. Лимфатические узлы часто удаляют, потому что они, как правило, являются первым местом, где появляются метастатические раковые клетки , и без хирургического вмешательства может быть трудно определить, содержат ли узлы метастазы.
«Иммунотерапия предназначена для быстрого запуска иммунного ответа, но когда мы удаляем близлежащие лимфатические узлы перед лечением, мы, по сути, удаляем ключевые места, где Т-клетки живут и могут быть активированы», — сказал Спитцер, отметив, что доказательства, подтверждающие удаление лимфатических узлов из более старых исследований, которые предшествовали использованию сегодняшних иммунотерапевтических средств.
Цельтесь в лимфатические узлы, а не в опухоль
По словам Спитцера , исследователи в основном работали, исходя из предположения, что иммунотерапия рака работает путем стимуляции иммунных клеток в опухоли. Но в исследовании 2017 года на мышах Спитцер показал, что иммунотерапевтические препараты на самом деле активируют лимфатические узлы. «Это исследование изменило наше понимание того, как могут работать эти методы лечения», — сказал Спитцер.
По его словам, вместо того, чтобы иммунотерапия накачивала Т-клетки в опухоли, Т-клетки в лимфатических узлах, вероятно, являются источником Т-клеток, циркулирующих в крови. Такие циркулирующие клетки могут затем попасть в опухоль и убить раковые клетки. Показав, что неповрежденные лимфатические узлы могут ослабить рак у мышей, команда Спитцера хотела узнать, будет ли то же самое верно для пациентов-людей. Они решили разработать исследование для пациентов с раком головы и шеи из-за большого количества лимфатических узлов в этих областях.
В исследование были включены 12 пациентов, у которых опухоли еще не метастазировали за пределы лимфатических узлов. Как правило, таким пациентам проводят операцию по удалению опухоли с последующим, если это рекомендовано, лечением. Вместо этого пациенты получили один цикл иммунотерапевтического препарата под названием атезолизумаб (анти-PD-L1), который производится компанией Genentech, спонсором исследования. Неделю или две спустя команда Спитцера измерила, насколько лечение активировало иммунную систему пациентов.
Лечение также включало хирургическое удаление опухоли и близлежащих лимфатических узлов у каждого пациента после иммунотерапии и анализ того, как на них повлияла иммунотерапия. Команда обнаружила, что после иммунотерапии убивающие рак Т-клетки в лимфатических узлах начали действовать.
Они также обнаружили более высокое количество родственных иммунных клеток в крови пациентов. Спитцер отчасти объясняет успех испытания его дизайном, который позволил команде получить много информации от небольшого числа пациентов, изучив ткани до и после операции и проведя подробный анализ.
«Возможность собрать ткань после операции вскоре после того, как пациенту дали лекарство, была действительно уникальной возможностью», — сказал он. «Мы смогли увидеть на клеточном уровне, как лекарство влияет на иммунный ответ». Такое понимание было бы сложно получить из более традиционного исследования у пациентов с поздней стадией заболевания, которым обычно не помогает хирургическое вмешательство после иммунотерапии.
Метастазы подавляют иммунный ответ
Еще одним преимуществом дизайна исследования было то, что оно позволило исследователям сравнить, как лечение повлияло на лимфатические узлы с метастазами и без них или на второй рост рака. «Никто раньше не смотрел на метастатические лимфатические узлы таким образом», — сказал Спитцер. «Мы могли видеть, что метастазы нарушили иммунный ответ по сравнению с тем, что мы видели в здоровых лимфатических узлах».
По словам Спитцера, возможно, Т-клетки в этих метастатических узлах были менее активированы терапией. Если это так, то это может частично объяснить плохую эффективность некоторых методов иммунотерапии. Тем не менее, терапия вызвала достаточную активность Т-клеток в метастатических лимфатических узлах, чтобы рассмотреть вопрос о том, чтобы оставить их на короткий период времени, пока лечение не закончится.
«Удаление лимфатических узлов с метастатическими раковыми клетками, вероятно, по-прежнему важно, но их удаление до лечения иммунотерапией может означать выплескивание ребенка вместе с водой из ванны», — сказал Спитцер. Последующая цель текущего испытания — определить, защищает ли иммунотерапия перед операцией от рецидива опухолей в будущем. Исследователи не узнают ответа на этот вопрос, пока у них не будет возможности наблюдать за участниками в течение нескольких лет.
«Я надеюсь, что если мы сможем активировать хороший иммунный ответ до того, как опухоль будет удалена, все эти Т-клетки останутся в организме и будут распознавать раковые клетки, если они вернутся», — сказал Спитцер. Затем команда планирует изучить более эффективные методы лечения пациентов с метастазами в лимфатических узлах, используя препараты, которые будут более эффективны для реактивации их иммунных реакций.
