В исследованиях на генно-инженерных мышах исследователи из Университета Джонса Хопкинса говорят, что они определили потенциально новую биологическую мишень, включающую Aplp1, белок клеточной поверхности, который способствует распространению альфа-синуклеина, вызывающего болезнь Паркинсона.
Результаты, опубликованные 31 мая в журнале Nature Communications, показывают, как Aplp1 соединяется с Lag3, другим рецептором клеточной поверхности , в ключевой части процесса, который помогает распространять вредные белки альфа-синуклеина в клетки мозга. Эти накопления белка являются отличительными чертами болезни Паркинсона.
Примечательно, что, по словам исследователей, Lag3 уже является мишенью комбинированного лекарства от рака, одобренного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), которое использует антитела, чтобы «обучить» иммунную систему человека, что искать и что уничтожать.
«Теперь, когда мы знаем, как взаимодействуют Aplp1 и Lag3, у нас есть новый способ понять, как альфа-синуклеин способствует прогрессированию болезни Паркинсона», — говорит Сяобо Мао, доктор философии, доцент кафедры неврологии в Университете Джонса Хопкинса. Медицинский факультет и член Института клеточной инженерии.
«Наши результаты также показывают, что воздействие на это взаимодействие с лекарствами может значительно замедлить прогрессирование болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний».
Мао возглавлял исследование вместе с Тедом Доусоном, доктором медицинских наук, Леонардом и Мэдлин Абрамсон, профессором нейродегенеративных заболеваний в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса и директором Института клеточной инженерии Джонса Хопкинса Валиной Доусон, доктором философии. Д. и Хансок Ко, доктор философии, профессора неврологии медицинского факультета и сотрудники Института клеточной инженерии.
Многолетние исследования показали, что, слипаясь и образуя белковые отложения, неправильно свернутые белки альфа-синуклеина перемещаются от клетки мозга к клетке мозга, убивая тех, кто отвечает за выработку нейромедиатора, называемого дофамином, и вызывая прогрессирование болезни Паркинсона по типу «запрограммированного процесса». « смерть клеток , которую выявили исследователи Университета Джонса Хопкинса . Процесс партанатос (от греческого слова «смерть») приводит к нарушениям движений, эмоциональной регуляции и мышления.
Связь Aplp1 с Lag3 на поверхности клетки позволяет здоровым клеткам мозга поглощать путешествующие скопления альфа-синуклеина, что приводит к гибели клеток, говорят исследователи.
В исследованиях на мышах, опубликованных в 2016 и 2021 годах , команда Мао и Доусона определила роль Lag3 в связывании с белками альфа-синуклеина, вызывая распространение болезни Паркинсона. Однако эти исследования показали, что за абсорбцию клетками неправильно свернутого альфа-синуклеина частично отвечает другой белок.
«Наша работа ранее продемонстрировала, что Lag3 был не единственным белком клеточной поверхности , который помогал нейронам поглощать альфа-синуклеин, поэтому в наших последних экспериментах мы обратились к Aplp1», — говорит Валина Доусон.
Чтобы определить, действительно ли Aplp1 способствует распространению вредных белков альфа-синуклеина, исследователи использовали линию генно-инженерных мышей, у которых отсутствует либо Aplp1, либо Lag3, либо Aplp1 и Lag3. У мышей без Aplp1 и Lag3 поглощение клетками вредного белка альфа-синуклеина снизилось на 90%.
После инъекции мышам антитела Lag3 они обнаружили, что этот препарат также блокирует взаимодействие Aplp1 и Lag3, а это означает, что здоровые клетки мозга больше не могут поглощать вызывающие заболевания скопления альфа-синуклеина.
Исследователи говорят, что антитело Lag3 ниволумаб/релатлимаб, препарат, одобренный FDA в 2022 году для лечения рака, может играть роль в предотвращении поглощения клетками альфа-синуклеина.
«Антитело против Lag3 успешно предотвратило дальнейшее распространение семян альфа-синуклеина на мышиных моделях и продемонстрировало лучшую эффективность, чем истощение Lag3, из-за тесной связи Aplp1 с Lag3», — говорит Тед Доусон.
По словам Мао, это исследование имеет потенциальное применение в лечении других нейродегенеративных заболеваний, от которых нет лечения. При болезни Альцгеймера, которая связана с симптомами потери памяти, нестабильности настроения и мышечными проблемами, тау-белки неправильно сворачиваются и слипаются в нейронах на высоких уровнях, ухудшая состояние. Мао говорит, что в исследовании болезни Альцгеймера ученые могли бы попытаться воздействовать на Lag3 , который также связывается с тау-белком, связанным с деменцией, с помощью того же антитела.
Тед Доусон говорит, что после успеха использования антитела Lag3 на мышах следующим шагом будет проведение испытаний антител против Lag3 на мышах с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера. Исследователи Университета Джонса Хопкинса также изучают, как они могли бы в первую очередь предотвратить высвобождение нездоровыми клетками вызывающего заболевания альфа-синуклеина.
