Примерно 50 семей, разбросанных по всему миру, имеют ультраредкие варианты определенного гена. Молчащие в течение многих лет, наследственные мутации дают о себе знать, когда пациенты достигают четвертого десятилетия жизни. Изменения зрения запускают каскад симптомов. Через пять-двадцать лет болезнь приводит к летальному исходу.

Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе посвятили много лет изучению редкого состояния, известного как васкулопатия сетчатки с церебральной лейкоэнцефалопатией и системными проявлениями, или RVCL-S, с целью разработки его лечения. В новом исследовании команда сообщает, что препарат, одобренный FDA для лечения другого заболевания, может стабилизировать зрение у пациентов с RVCL-S.

«Пятьдесят процентов членов семьи с этими генетическими мутациями унаследуют болезнь», — сказал со-старший автор исследования Раджендра С. Апте, доктор медицинских наук, заслуженный профессор офтальмологии и визуальных наук Пола А. Сибиса.

«Эти семьи опустошены этой болезнью, и мы не можем дать им особой надежды. Однако наши новые результаты показывают, что уже одобренное лекарство от другого заболевания может потенциально помочь этим пациентам, хотя необходимы дополнительные исследования».

Исследование опубликовано 17 июня в журнале The Journal of Clinical Investigation.

RVCL-S характеризуется прогрессирующей потерей зрения, снижением когнитивных функций, деменцией и мини-инсультами, а также другими неврологическими проявлениями. В 1980-х годах два врача из Вашингтонского университета первоначально связали симптомы с повреждением мелких кровеносных сосудов, что приводит к потере притока крови к тканям сетчатки, мозга, почек и печени.

«Представьте себе пробку», — объяснил первый автор Уилсон Ванг, который приостановил свое медицинское обучение, чтобы провести независимые исследования в лаборатории Апте в рамках программы Вашингтонского университета. «Маленькие кровеносные сосуды — это дороги, ведущие в систему кровеносных магистралей. Когда кровоток снижается, кислород и питательные вещества не могут достичь тканей, что приводит к повреждению».

Другие заболевания вызывают аналогичные пробки в системе кровообращения. Например, закупорка мелких кровеносных сосудов ответственна за эпизоды мучительной боли при серповидно-клеточной анемии . Поскольку существует одобренный FDA препарат кризанлизумаб, который помогает облегчить боль, очищая перегруженные мелкие кровеносные сосуды и предотвращая прилипание клеток крови к стенкам сосудов у пациентов с серповидноклеточной анемией, со-старший автор Андрия Л. Форд, доктор медицинских наук, профессор неврологии и радиологии начал клинические испытания препарата на пациентах с RVCL-S.

Сотрудничество с Апте — экспертом в области сосудистых заболеваний сетчатки, таких как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна (состояния, поражающие кровеносные сосуды сетчатки), — было сосредоточено на зрении пациентов, структуре и функции сетчатки.

Исследователи намеревались выяснить, помогает ли кризанлизумаб улучшить кровоток в глазах и мозге, объяснил Форд, который является содиректором Исследовательского центра RVCL Вашингтонского университета и старшим исследователем параллельного исследования, изучающего влияние кризанлизумаба на поражения головного мозга в клинических условиях. участники испытания.

Одиннадцать пациентов с RVCL-S, приехавших из Калифорнии, несмотря на проблемы со здоровьем и пандемию COVID-19, участвовали в клиническом исследовании в течение двух лет. Они получили две дозы кризанлизумаба в первый месяц с последующими ежемесячными инфузиями.

Изображения кровеносных сосудов сетчатки, выделенные флуоресцеиновым красителем, были получены исходно, а также после первого и второго года исследования. Ван и Апте вместе с коллегами, в том числе Дэном Шпигельманом, начинающим студентом третьего курса медицинского факультета, и П. Кумаром Рао, доктором медицинских наук, профессором офтальмологии и визуальных наук и заместителем заведующего клиническими вопросами, проанализировали изображения и сравнили их с полученными изображениями. до того, как пациенты начали лечение препаратом.

Они рассчитали объем пространства, в котором отсутствует кровоток, в определенной области сетчатки. Этот показатель называется индексом неперфузии.

Исследователи объяснили, что после двух лет приема препарата у участников исследования наблюдалось плато показателей отсутствия перфузии, что является признаком замедления потери целостности мелких кровеносных сосудов. Регулярное обследование глаз показало, что зрение участников стабилизировалось.

Сохранение зрения при заболевании, которое часто заканчивается слепотой, может дать пациентам дополнительные годы, чтобы читать, водить машину и получать удовольствие от занятий, которые приносят им счастье. Но необходимы будущие исследования, чтобы проверить способность препарата замедлять потерю зрения при RVCL-S.

В параллельном исследовании ученые изучат влияние препарата на поражения головного мозга. Если закупорка кровеносных сосудов сетчатки коррелирует с поражениями головного мозга у этих пациентов, сетчатку можно использовать в качестве биомаркера системного заболевания, объяснил Апте.

«Пока у нас нет генетического лекарства, нашим пациентам необходимы методы лечения, которые останавливают или замедляют прогрессирование болезни», — сказал Форд. «Вашингтонский университет находится в авангарде исследований RVCL-S. Десятилетия самоотверженной работы проложили путь к этому клиническому исследованию. Оно отражает наше стремление найти методы лечения, которые могут изменить течение смертельной, быстро прогрессирующей болезни».

Четыре десятилетия преданности делу

До того, как был выявлен RVCL-S, пациенты с этим расстройством искали ответы в Вашингтонском университете в 1980-х годах. Семь человек, шесть из одной семьи, страдали от загадочных неврологических симптомов неизвестной причины. Семь лет исследований врачей Вашингтонского университета привели к опубликованному описанию болезни, дав пациентам название для своих недугов.

С тех пор надежная исследовательская инфраструктура и сильные клинические инновации поддерживают стремление университета понять и лечить это разрушительное состояние.

В 2007 году Джон П. Аткинсон, доктор медицинских наук, профессор клинической медицины Сэмюэля Б. Гранта и один из ключевых исследователей, которые помогли демистифицировать болезнь, определил ее первопричину: мутации в гене TREX1. Его открытие позволило разработать генетическое тестирование, которое теперь дает пациентам окончательные диагнозы.

В 2016 году он помог основать университетский исследовательский центр RVCL после пожертвования Робертом Кларком и его партнерами из строительной фирмы Clayco в Сент-Луисе 4,1 миллиона долларов в честь жены Кларка, которая умерла от болезни в возрасте 50 лет. Два года спустя Аткинсон возглавил первое клиническое исследование RVCL-S .

Хотя это исследование не показало пользы для пациентов, поиск лечения пациентов с RVCL-S продолжается.

«За последние четыре десятилетия мы прошли долгий путь в изучении и диагностике RVCL-S», — сказал Форд.

«Но наша работа на этом не заканчивается. Во всем мире выявлено больше пациентов, что дает возможность другим центрам открыться и привлечь внимание к редкому заболеванию. Работая вместе, мы можем оказать большее влияние, увеличив размер выборки».