Простая пищевая добавка может стать новым подходом к усилению функции CAR T-клеток, согласно исследованию ученых из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и Онкологического центра Абрамсона Penn Medicine. Хотя этот подход еще предстоит оценить в клинических испытаниях, ранние исследования , представленные на пресс-конференции на 66-м ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологии (ASH) , намекают на потенциально экономически эффективную стратегию улучшения функции CAR T-клеток и противораковых способностей.
Терапия CAR-T-клетками — это персонализированный подход к лечению, впервые разработанный в Penn Medicine, который перепрограммирует собственные иммунные клетки пациентов на уничтожение раковых клеток.
«Тысячи пациентов с раком крови успешно прошли лечение с помощью CAR T-клеточной терапии, но она по-прежнему не всем подходит», — сказал соавтор Шань Лю, доктор философии, научный сотрудник, представивший исследование в ASH.
«Мы применили нестандартный подход для улучшения терапии CAR T-клетками, воздействуя на T-клетки с помощью диеты, а не дальнейшей генной инженерии».
Лю руководил исследованием совместно с Пунитом Гурупрасадом, доктором философии, который получил докторскую степень в Пенсильвании и сейчас является студентом-медиком в Медицинской школе Перельмана. Ведущие авторы работали под руководством соавторов Марко Руэллы, доктора медицины, доцента гематологии-онкологии, исследователя Центра клеточной иммунотерапии и научного директора Программы по лимфоме Медицинской школы Пенсильвании; и Мааян Леви, доктора философии, доцента микробиологии.
CAR T-клетки предпочитают BHB в качестве источника топлива
Во-первых, исследовательская группа проверила влияние нескольких различных диет, включая кетогенную, с высоким содержанием клетчатки, с высоким содержанием жиров, с высоким содержанием белков, с высоким содержанием холестерина и контрольную диету, на способность CAR T-клеток бороться с опухолями, используя мышиную модель диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Они обнаружили улучшенный контроль опухоли и выживаемость у мышей, получавших кетогенную диету, по сравнению со всеми другими диетами.
В последующих исследованиях они обнаружили, что ключевым медиатором этого эффекта был более высокий уровень бета-гидроксибутирата (БГБ), метаболита, вырабатываемого печенью в ответ на кетогенную диету.
Исследование основано на предыдущей работе команды Леви , которая обнаружила, что BHB значительно подавляет рост колоректальных опухолей в лабораторных экспериментах.
«Наша теория заключается в том, что CAR T-клетки предпочитают BHB в качестве источника топлива, а не стандартные сахара в нашем организме, такие как глюкоза», — сказал Гурупрасад. «Поэтому повышение уровня BHB в организме дает CAR T-клеткам больше возможностей для уничтожения раковых клеток ».
Трансляционные исследования на образцах пациентов и здоровых добровольцах
Затем исследовательская группа протестировала добавку BHB в сочетании с терапией CAR T-клетками на лабораторных моделях рака у человека (на стандартной диете); результаты показали полное уничтожение рака у подавляющего большинства мышей и привели к более активному расширению и активации CAR T-клеток.
Чтобы выяснить, оказывает ли BHB, который естественным образом присутствует на разных уровнях в нашем организме, аналогичный эффект на людей, группа исследователей изучила образцы крови пациентов, недавно прошедших терапию CAR T-клетками, и обнаружила, что более высокие уровни BHB были связаны с лучшим расширением CAR T-клеток у пациентов.
Они также изучили Т-клетки здоровых добровольцев, принимавших добавку BHB, и обнаружили схожие изменения в том, как нормальные Т-клетки вырабатывали энергию после воздействия BHB.
В прошлых исследованиях по нескольким типам рака рассматривалось влияние диетических вмешательств, таких как диета с высоким содержанием клетчатки, на реакцию на иммунотерапию рака. Однако механизм, лежащий в основе эффекта BHB в этом исследовании, по-видимому, обусловлен метаболическими изменениями в крови, а не микробиомом кишечника, как в случае диеты с высоким содержанием клетчатки.
Дальнейшие шаги и потенциальное воздействие
Теория о том, что добавление BHB может улучшить реакцию на терапию CAR T-клетками, проверяется в ходе клинического исследования фазы I в онкологическом центре Абрамсона при Медицинском центре Пенсильвании.
«Мы говорим о вмешательстве, которое относительно дешево и имеет низкий потенциал токсичности», — сказал Леви. «Если данные клинических испытаний подтвердятся, я с нетерпением жду возможности подумать о том, как такой довольно простой подход можно объединить с диетическими вмешательствами или другими, более традиционными подходами, чтобы усилить противораковый эффект».
Клиническое исследование, проводимое главным исследователем Элиз Чонг, доктором медицины, доцентом кафедры гематологии и онкологии, вскоре начнет включать пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, которые получают коммерчески доступную терапию анти-CD19 CAR T-клетками в рамках своего лечения.
«Как врач и ученый, я разделяю энтузиазм моих пациентов в отношении потенциальных новых стратегий более эффективного лечения рака, и я в восторге от того, что это исследование переходит от лабораторного стола к трансляционным исследованиям, а теперь и к клиническим испытаниям», — сказала Руэлла.
«Однако мы хотим подчеркнуть, что на данном этапе исследование все еще носит предварительный характер, и мы не даем пациентам никаких рекомендаций по питанию или добавкам на основе этого исследования, пока не получим окончательные клинические доказательства».
