Ученые из Northwestern Medicine обнаружили, как молекулярные «регуляторы транспорта» в клетках влияют на старение и клеточное старение — состояние, при котором клетки перестают делиться, но остаются метаболически активными. Исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell, проливает свет на процесс транскрипции ДНК в РНК, критически важный этап экспрессии генов, и на то, как он жестко регулируется и связан с возрастными изменениями.

«Предыдущие исследования нашей лаборатории показали, что удаление фактора элонгации транскрипции NELF останавливает рост клеток, но не убивает их: они находятся в стадии старения», — сказал Али Шилатифард, доктор философии, заведующий кафедрой и профессор биохимии и молекулярной генетики имени Роберта Фрэнсиса Фурчготта, один из ведущих авторов исследования. «Поэтому теперь мы задали вопрос: какой ген позволяет этим клеткам выйти из стадии старения?»

Как факторы удлинения влияют на старение

В ходе исследования Шилатифард и его коллеги сосредоточились на белках, называемых факторами элонгации транскрипции , которые помогают РНК-полимеразе II — ферменту, использующему ДНК в качестве матрицы для создания матричной РНК, — беспрепятственно перемещаться вдоль ДНК и важны для регуляции экспрессии генов. Используя передовые генетические инструменты и высокоточное секвенирование РНК, они изучили роль факторов элонгации и идентифицировали NELF и SPT6 как белки, участвующие в клеточном старении. Было обнаружено, что эти белки играют различные роли в формировании того, какие варианты РНК, называемые изоформами, образуются.

«Долгое время механистические связи между удлинением транскрипции и клеточным старением оставались относительно малоизученными, особенно в отношении конкретных факторов удлинения», — сказал Саид Параст, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Шилатифард и первый автор исследования. «Наша работа показывает, что эти факторы могут напрямую влиять на связанные со старением транскрипционные программы , выявляя множество потенциальных терапевтических окон для модуляции старения и разработки методов борьбы со старением».

Кроме того, исследователи обнаружили, что два фактора, в частности NELF и SPT6, играют центральную роль в регуляции генов, связанных с клеточным старением — процессом, ассоциированным со старением и деградацией тканей. Когда ученые истощали эти факторы в течение длительного времени, клетки временно прекращали расти и активировали гены, связанные со старением. Однако команда обнаружила, что эта остановка роста обратима, что позволяет предположить, что старение можно модулировать путем изменения механизмов транскрипции.

Роль ELOA в старении клеток

Дальнейшие эксперименты выявили еще одного участника: элонгин А (ELOA). Генетические исследования показали, что ELOA влияет на то, как РНК-полимераза завершает транскрипцию на концах генов.

«Нас особенно интересует связь между короткими генами, путями реагирования на стресс и ELOA как специализированным фактором транскрипционной элонгации, который регулирует этот ответ на уровне элонгации», — сказал Параст. «Предпочтительная регуляция коротких генов, реагирующих на стресс, с помощью ELOA может отражать эволюционную адаптацию, позволяющую быстрее реагировать на изменения окружающей среды посредством транскрипции».

Удаление ELOA нарушило этот процесс и даже дало стареющим фибробластам человека — типу клеток соединительной ткани — преимущество в росте. Это говорит о том, что ELOA может действовать как молекулярный тормоз пролиферации клеток во время старения, сказал Параст.

«Эти результаты также привлекают особое внимание к гомологу ELOA , специфичному для приматов , ELOA3, который мы ранее охарактеризовали в нашей группе», — сказал Параст. «Поскольку ELOA3 содержит кластер повторов с переменным числом повторов в общей популяции, это поднимает интригующую возможность того, что естественная изменчивость в этом локусе может влиять на восприимчивость к возрастным заболеваниям».

Последствия для старения и будущих исследований

В совокупности полученные результаты указывают на ранее неизвестную связь между регуляцией транскрипции и биологией старения. Изучая эти механизмы, ученые надеются лучше понять возрастные заболевания и разработать новые стратегии для содействия здоровому старению.

«Теперь, когда мы знаем, что контроль транскрипционной элонгации играет центральную роль в старении, у нас есть этот важный механизм регулирования процесса старения», — сказал Шилатифард, который также руководит Институтом эпигенетики им. Симпсона Куэрри. «Поскольку мы обнаружили эти факторы и пути, у нас появится больше шансов регулировать этот процесс. Это будет очень важно для наших исследований и для всей области в целом».