Рецептор A2A регулирует, насколько энергично врожденная иммунная система атакует больные клетки. Исследователи из Боннского университета впервые смогли показать, как важный ингибитор связывается с рецептором. В будущем результаты облегчат целенаправленный поиск молекул, повышающих эффективность врожденной иммунной системы. Например, их можно использовать для борьбы с раком, а также с такими заболеваниями головного мозга, как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона. Окончательная версия исследования опубликована в журнале Angewandte Chemie International Edition.
Любой, кто любит читать триллеры, знает: прежде чем проникнуть в особняк, воры любят перекинуть сочную отбивную через забор, в котором они спрятали несколько снотворных. Когда сторожевые псы приступили к своему второму обеду, вскоре после этого они впали в глубокий сон. После этого драгоценности хозяйки дома переходят из рук в руки гораздо более спокойно.
Опухолевые клетки часто действуют очень похожим образом: они выбрасывают снотворное, парализующее иммунную систему. В частности, они окружают себя облаком аденозина, важного эндогенного мессенджера. Таким образом, они выводят из строя собственные «клетки-убийцы» организма, которые в противном случае привели бы к гибели раковых клеток.
Это связано с тем, что молекулы аденозина связываются с крошечными антеннами на поверхности иммунных клеток, рецепторами А2А (аббревиатура расшифровывается как «аденозиновые рецепторы типа 2А»). Это, так сказать, выбивает оборонительные войска. Поэтому исследователи по всему миру ищут молекулы, которые могут блокировать рецептор A2A и предотвращать парализующий эффект аденозина.
Бомбардировка рентгеновскими лучами
«Наше исследование должно значительно облегчить этот поиск», — объясняет профессор доктор Криста Мюллер из Фармацевтического института Боннского университета. «Мы добавили новые варианты известного ингибитора, вещества, называемого преладенантом, к рецептору А2А. Затем мы создали кристаллы из комплексов рецептор-ингибитор — впервые в мире это было достигнуто с помощью веществ, подобных преладенанту. »
Кристаллизация позволила выяснить структуру комплекса. «Для этого мы бомбардируем композицию рентгеновскими лучами», — объясняет Тобиас Клафф, который провел основную часть экспериментов. «Кристалл преломляет лучи. То, как он это делает, позволяет нам вывести пространственную структуру комплекса — вплоть до расположения отдельных атомов и их взаимодействий».
Таким образом, исследователи смогли показать, с какими точками рецептора А2А связывается преладенант. Обладая этими знаниями, теперь можно специально модифицировать ингибитор, чтобы придать ему лучшие свойства. Помимо максимально возможного эффекта, лекарства не должны, например, слишком быстро расщепляться. Они также должны иметь возможность добраться до места, где они должны выполнять свою работу, — в данном случае до мозга. «Наше исследование значительно облегчит оптимизацию вещества», — с оптимизмом говорит Клафф.
A2A принадлежит к группе рецепторов, которые регулируют ключевые функции в организме. Они охватывают мембрану клеток. Та их часть, которая находится снаружи мембраны, служит датчиком, принимающим молекулярные сигналы подобно антенне. Когда это происходит, он вызывает специфические реакции своей частью, выступающей внутрь клетки. Это затем активирует определенные гены, например.
Краситель, связанный с ингибиторной молекулой
«Эти рецепторы чрезвычайно важны из-за их центрального положения», — говорит Криста Мюллер, которая также является членом Трансдисциплинарных областей исследований (TRA) «Строительные блоки материи» и «Жизнь и здоровье». «Однако многие из них, к сожалению, относительно нестабильны. Это неблагоприятно для рентгеноструктурного анализа — кристаллизация занимает дни, а иногда и недели». Поэтому исследователи специально модифицировали рецептор A2A в одной точке, сделав его значительно более стабильным.
Кроме того, им удалось привязать краситель к преладенанту с помощью своеобразной молекулярной нити. «Это позволяет нам контролировать, где в ткани преладенант прикрепляется к рецептору A2A», — говорит Мюллер. В то же время длина и гибкость наноструны гарантируют, что ингибитор не будет препятствовать связыванию с рецептором.
Оба достижения могут также служить моделями для работы с другими рецепторами, принадлежащими к той же группе. «Методы, разработанные нами в Бонне в последние годы, позволят в будущем выяснять структуру таких и других белков клеточных мембран», — убежден фармацевт. «Не так много исследовательских центров, которые могут проводить структурный анализ чрезвычайно сложных молекул».
