Используя искусственный интеллект, ученые Ludwig Cancer Research разработали мощную прогностическую модель для выявления наиболее мощных иммунных клеток, убивающих рак, для использования в иммунотерапии рака.
В сочетании с дополнительными алгоритмами прогностическая модель , описанная в текущем выпуске журнала Nature Biotechnology , может применяться для персонализированного лечения рака, которое адаптирует терапию к уникальному клеточному составу опухолей каждого пациента.
«Внедрение искусственного интеллекта в клеточной терапии является новым и может изменить правила игры, предлагая пациентам новые клинические возможности», — сказал Александр Харари из Ludwig Lausanne, который руководил исследованием вместе с аспирантом Реми Петреманом.
Клеточная иммунотерапия включает в себя извлечение иммунных клеток из опухоли пациента, при необходимости модификацию их для усиления их естественных способностей к борьбе с раком и повторное введение их в организм после того, как они были размножены в культуре. Т-клетки — это один из двух основных типов лейкоцитов, или лимфоцитов, которые циркулируют в крови и патрулируют инфицированные вирусом или раковые клетки.
Т-клетки, которые проникают в солидные опухоли, известны как инфильтрирующие опухоль лимфоциты или TIL. Однако не все TIL эффективны для распознавания и атаки опухолевых клеток.
«Только небольшая часть на самом деле реагирует на опухоль — большинство являются свидетелями», — объяснил Харари. «Задача, которую мы перед собой поставили, заключалась в том, чтобы идентифицировать несколько TIL, оснащенных рецепторами Т-клеток, способных распознавать антигены на опухоли».
Для этого Харари и его команда разработали новую прогностическую модель на основе искусственного интеллекта под названием TRTpred, которая может ранжировать рецепторы Т-клеток (TCR) на основе их реактивности на опухоль. Для разработки TRTpred они использовали 235 TCR, собранных у пациентов с метастатической меланомой , уже классифицированных как опухоле-реактивные или нереактивные.
Команда загрузила глобальные профили экспрессии генов (или транскриптомы) Т-клеток, несущих каждый TCR, в модель машинного обучения, чтобы выявить закономерности, которые отличают опухолереактивные Т-клетки от неактивных аналогов.
«TRTpred может учиться на одной популяции Т-клеток и создавать правило, которое затем можно будет применить к новой популяции», — объяснил Харари. «Итак, столкнувшись с новым TCR, модель может прочитать его транскриптомный профиль и предсказать, реагирует ли он на опухоль или нет».
Модель TRTpred проанализировала TIL 42 пациентов с меланомой, раком желудочно-кишечного тракта, легких и молочной железы и выявила опухоле-реактивные TCR с точностью около 90 процентов. Исследователи дополнительно усовершенствовали свой процесс отбора TIL, применив вторичный алгоритмический фильтр для скрининга только тех опухолереактивных Т-клеток с «высокой авидностью», то есть тех, которые прочно связываются с опухолевыми антигенами.
«TRTpred является исключительно предиктором того, является ли TCR реактивным к опухоли или нет», — объяснил Харари. «Но некоторые TCR, реагирующие на опухоль, очень прочно связываются с опухолевыми клетками и поэтому очень эффективны, в то время как другие делают это лишь ленивым образом. Отличие сильных связующих от слабых приводит к эффективности».
Исследователи продемонстрировали, что Т-клетки, помеченные TRTpred и вторичным алгоритмом как реагирующие на опухоль и имеющие высокую авидность, чаще обнаруживались внутри опухолей, а не в прилегающей поддерживающей ткани, известной как строма. Этот вывод согласуется с другими исследованиями, показывающими, что эффективные Т-клетки обычно проникают глубоко в опухолевые островки.
Затем команда представила третий фильтр, чтобы максимизировать распознавание различных опухолевых антигенов. «Мы хотим максимизировать вероятность того, что TIL будут нацелены на как можно больше различных антигенов», — сказал Харари.
Этот конечный фильтр объединяет TCR в группы на основе схожих физических и химических характеристик. Исследователи предположили, что TCR в каждом кластере распознают один и тот же антиген. «Итак, мы выбираем в каждом кластере один TCR для амплификации, чтобы максимизировать шансы на отдельные антигенные мишени», — сказал Винсент Зете, ученый-компьютерщик из Людвига Лозанны, который разработал авидность TCR и алгоритмы кластеризации TCR.
Исследователи называют комбинацию TRTpred и алгоритмических фильтров MixTRTpred.
Чтобы проверить свой подход, команда Харари культивировала человеческие опухоли у мышей, извлекала TCR из их TIL и использовала систему MixTRTpred для идентификации Т-клеток, которые были опухолево-реактивными, имели высокую авидность и нацелены на несколько опухолевых антигенов. Затем они создали Т-клетки мышей для экспрессии этих TCR и показали, что эти клетки могут уничтожать опухоли при переносе мышам.
«Этот метод обещает преодолеть некоторые недостатки современной терапии на основе TIL, особенно для пациентов с опухолями, которые сегодня не реагируют на такую терапию», — сказал директор Ludwig Lausanne Джордж Кукос, соавтор исследования, который планирует запустить Клинические испытания I фазы, в ходе которых технология будет проверена на пациентах.
«Наши совместные усилия приведут к созданию совершенно нового типа Т-клеточной терапии».
