Сегодня биомедицинские исследователи неустанно ищут гены, вызывающие заболевания, с целью создания методов лечения, направленных на эти гены для восстановления здоровья.

Когда виновником является один ген, подход может быть довольно простым. Но для большинства заболеваний, в которых задействовано множество генов, а иногда и тысячи, задача выявления взаимосвязей становится гораздо сложнее.

Однако новая методика геномного картирования может это изменить. В исследовании, опубликованном в журнале Nature, исследователи из Институтов Гладстона и Стэнфордского университета использовали комплексный метод изучения каждого гена в клетке, чтобы связать заболевания и другие признаки с лежащими в их основе генетическими механизмами. Эти карты могут прояснить запутанные биологические процессы и точно определить гены, вызывающие заболевания, которые нуждаются в профилактике.

«Теперь мы можем изучить каждый ген в геноме и понять, как каждый из них влияет на определенный тип клеток», — говорит старший научный сотрудник Института геномной иммунологии имени Конни и Боба Лури при Калифорнийском университете в Сан-Франциско (Gladstone–UCSF), соруководитель исследования. «Наша цель — использовать эту информацию в качестве карты для получения новых данных о том, как определенные гены влияют на конкретные признаки».

Поиск ответа на вопрос «почему»

На протяжении десятилетий исследователи опирались на « геномные ассоциативные исследования », в рамках которых анализируются геномы тысяч людей для статистической связи аномалий ДНК с заболеваниями и другими признаками. Эти проекты предоставили огромное количество данных, но информация не всегда пригодна для практического применения, особенно когда речь идет о сложных признаках, обусловленных множеством генов.

«Даже с учетом этих исследований остается огромный пробел в понимании биологии заболеваний на генетическом уровне», — говорит первый автор исследования Минето Ота, доктор медицинских наук. Ота — научный сотрудник лаборатории Гладстона в Марсоне, а также лаборатории ученого из Стэнфорда Джонатана Притчарда, доктора философии. «Мы понимаем, что многие варианты генов связаны с заболеваниями; мы просто не понимаем, почему».

В некотором смысле это похоже на карту, на которой указаны отправная точка и пункт назначения, но не показаны дороги между ними, говорит Минето.

«Чтобы понять сложные признаки, нам действительно нужно сосредоточиться на сети», — говорит Притчард, профессор биологии и генетики Стэнфордского университета, который руководил исследованием вместе с Марсоном. «Как мы можем думать о биологии, когда тысячи и тысячи генов с множеством различных функций влияют на тот или иной признак?»

Чтобы ответить на этот вопрос, команда обратилась к двум отдельным базам данных.

Первый образец был получен из линии клеток человеческой лейкемии, часто используемой для моделирования характеристик эритроцитов. Исследователь из Массачусетского технологического института, не принимавший участия в данном исследовании, ранее поочередно отключал каждый ген в этой клеточной линии, составляя карту того, как каждая потеря влияла на генетическую активность.

Марсон и его команда объединили эти результаты с данными из британского биобанка UK Biobank , который содержит геномные последовательности более чем 500 000 человек. Ота проанализировал данные, выявив людей с генетическими мутациями, которые снижали функцию и изменяли свойства их красных кровяных клеток.

Объединив эти наборы данных, команда смогла всесторонне составить карту генных сетей, влияющих на характеристики эритроцитов, что позволило выявить невероятно сложную геномную картину. Теперь у них была отправная точка, конечная цель и сеть промежуточных путей.

Исследователи обнаружили, что некоторые гены воздействуют на несколько механизмов одновременно, снижая одни биологические активности и усиливая другие. Хорошим примером является ген SUPT5H, связанный с бета-талассемией, заболеванием крови, которое влияет на выработку гемоглобина и может вызывать анемию средней и тяжелой степени. Исследователи связали ген SUPT5H с тремя основными программами клеток крови: выработкой гемоглобина, клеточным циклом и аутофагией. Важно отметить, что они также подчеркнули, как этот ген влияет на эти программы — либо усиливая, либо снижая активность гена.

«SUPT5H регулирует все три основных пути, влияющих на гемоглобин, — говорит Притчард. — Он активирует синтез гемоглобина, замедляет клеточный цикл и замедляет аутофагию, что в совокупности оказывает синергетический эффект».

Применение в иммунологии

Возможность выявить детальные генетические механизмы, управляющие клетками, может оказать глубокое влияние на биологические открытия и разработку лекарств.

Хотя исследование выявило ряд способов, которыми генные сети влияют на функцию клеток крови, эти результаты второстепенны по сравнению с самим методом. Теперь исследовательская группа — и, возможно, многие другие специалисты в области биологических наук — могут проводить аналогичные исследования на различных клетках человека, чтобы выявить молекулярные признаки, определяющие развитие заболеваний.

Для лаборатории Марсона, которая стремится лучше понять Т-клетки и другие иммунные механизмы, этот новый метод может стать исполнением заветной мечты.

«Генетическая предрасположенность ко многим аутоиммунным заболеваниям , иммунодефицитам и аллергиям в подавляющем большинстве случаев связана с Т-клетками», — говорит Марсон. «Мы с нетерпением ждем возможности разработать дополнительные подробные карты, которые помогут нам по-настоящему понять генетическую архитектуру этих иммуноопосредованных заболеваний».