В глубоководных конусных улитках обнаружено новое потенциально болеутоляющее соединение

Прочитано: 136 раз(а)


Ученым уже известно, что яд улиток-конусов, которые рыскают по дну океана в поисках рыбного обеда, содержит соединения, которые можно использовать в качестве фармацевтических препаратов для лечения хронической боли, диабета и других заболеваний человека. Но у яда конусных улиток есть еще много секретов, которые еще предстоит раскрыть. В новом исследовании, опубликованном в Science Advances , исследователи сообщают, что группа конусных улиток вырабатывает соединение яда, похожее на гормон соматостатин.

В то время как они продолжают узнавать больше об этом ядовитом соединении и его возможном фармацевтическом применении, результаты показывают большое разнообразие лекарств, которые ядовитые животные производят, разрабатывают и совершенствуют в течение миллионов лет.

«Мы должны расширить рамки того, что, как мы ожидаем, производят эти ядовитые животные, предполагая, что они действительно могут производить что угодно», — говорит Хелена Сафави-Хемами, адъюнкт-профессор Университета Юты и доцент Копенгагенского университета. . «Мы должны смотреть очень широко и внимательно следить за совершенно новыми соединениями».

«Яд конусной улитки похож на естественную библиотеку соединений», — добавляет Ирис Беа Рамиро из Копенгагенского университета. «Это просто вопрос поиска того, что находится в этой библиотеке».

Начало в Бохоле

История начинается на Филиппинах, на острове Бохоль, где вырос Рамиро. Хотя она и большинство бохолано не часто сталкивались с улитками-конусами, за исключением раковин на пляже, рыбаки знали, как найти и поймать ядовитых улиток, которых часто продают коллекционерам раковин, а иногда и едят. Один рыбак сказал Рамиро, что его родители предупредили его, чтобы он не ел бобовидный орган улитки.

«Фасоподобная структура на самом деле представляет собой луковицу, соединенную с железой, в которой вырабатывается яд», — говорит Рамиро.

Некоторые улитки-конусы являются охотниками за рыбой. Некоторые из них используют стратегию охоты «шокер и трос», стреляя крючком в рыбу и нанося удар ядом, который химически убивает рыбу электрическим током и парализует ее. Другие используют стратегию охоты сетью, выпуская в воду облако яда с соединениями, которые оставляют рыбу сенсорной и дезориентированной.

Однако из примерно восьми групп конусных улиток, охотящихся на рыбу, только половина была тщательно изучена. Среди наименее изученных линий — конусные улитки Asprella . Это не мелководные улитки, как некоторые другие. Им нравятся более глубокие воды, на глубине 200-800 футов (60-250 м), и они менее доступны для ученых.

Будучи аспирантом Университета Филиппин, Рамиро начал изучать Conus rolani , разновидность улитки Asprella. «В то время никто в нашей лаборатории над этим не работал», — говорит она. «Я просто хотел идентифицировать любой небольшой пептид (цепочку аминокислот) из яда C. rolani , который проявлял необычную или интересную активность у мышей».

Она нашла один. Небольшой пептид из яда заставлял мышей действовать вяло или не реагировать. Но это было медленное действие, вряд ли ожидаемый эффект, поскольку другие конусные улитки производили яд, который действовал почти мгновенно. У него было некоторое сходство с гормоном соматостатином (подробнее об этом позже), но недостаточно, чтобы однозначно утверждать, что пептид яда и человеческий гормон функционально связаны.

Изучая, как и почему действует яд, Рамиро посетил Университет штата Юта, центр исследований конусных улиток.

Конические улитки в U

Вдали от сверкающих вод Тихого океана исследователи U изучают конусных улиток и их яд с 1970 года, когда Бальдомеро «Тото» Оливера прибыл в Солт-Лейк-Сити, привезя с собой исследование конусных улиток, которое он начал на своих родных Филиппинах.

Десятилетия исследований предоставили множество информации о том, как соединения яда взаимодействуют с телами рыб-жертв, в том числе о том, как яды взаимодействуют с рецепторами в организме и подавляют естественные биохимические процессы. Оливера и его коллеги исследовали, можно ли использовать эти эффекты в качестве лекарственных средств для лечения людей. Одно усилие дало болеутоляющее, Prialt. Другой, в котором Сафави играл ведущую роль в Университете в качестве доцента, исследовал, как аналоги инсулина, вырабатываемые конусными улитками, могут быть адаптированы в качестве быстродействующего инсулина для людей с диабетом.

«Каким-то образом конусные улитки берут часть своих гормонов и превращают их в оружие», — говорит Сафави. Поэтому она и другие исследователи помогли Рамиро сравнить найденный ею пептид, который теперь называется Consomatin Ro1, с известными человеческими белками.

Фрэнк Уитби, доцент кафедры биохимии, использовал рентгеновскую кристаллографию для определения структуры консоматина Ro1. «Это был важный вклад, поскольку он показал, что Consomatin Ro1 не похож на соматостатин, а скорее похож на лекарственный аналог соматостатина, называемый октреотидом», — говорит Кристофер Хилл, выдающийся профессор биохимии.

Тем временем исследовательская группа также работала с местными рыбаками у Себу, острова недалеко от Бохола, чтобы доставить образцы Asprella в лабораторию, чтобы понаблюдать за их поведением и узнать больше об их биохимии.

По ее словам, потребовался год, чтобы подтвердить, что пептид, который она первоначально выделила из улитки C. rolani, активирует два из пяти человеческих рецепторов соматостатина «с уникальной избирательностью».

«Затем, — говорит Сафави, — мы действительно хотели понять, что он делает и чем он может быть лучше соматостатина».

Улитки и змеи

Соматостатин — это гормон, который у людей и многих других позвоночных обычно является ингибитором — чем-то вроде мокрого одеяла. Это основной ингибитор гормона роста, и его можно использовать для лечения акромегалии, связанной с чрезмерным нарушением роста. Он также ингибирует гормоны в поджелудочной железе и сигнализирует о боли и воспалении.

«Таким образом, этот гормон выполняет множество различных функций в человеческом организме, — говорит Сафави, — но он всегда что-то блокирует. И поэтому какое-то время он был интересным гормоном для разработки лекарств».

Как такой гормон, как соматостатин, может работать как боевой яд, особенно когда он действует медленно? Исследователи говорят, что лучший способ понять это — взглянуть на другого хищника с медленно действующим ядом: гремучей змеи.

Гремучие змеи, гадюки и кобры разработали стратегию охоты, чтобы защитить себя от опасной добычи, которая может дать отпор. Змеи нападают, впрыскивая свой яд, а затем отступают. Затем они ждут и следуют за своей добычей, пока яд не подействует в полную силу, и жертва не будет мертва или почти мертва, и к ней можно будет подойти и съесть.

Наблюдения за улитками-конусами в аквариумах показали сходство со стратегией охоты гремучих змей «ударь и отпусти». После инъекции яда улитки ждали, иногда до трех часов, прежде чем сделать вторую инъекцию и ждать снова.

«И только когда добыча действительно недееспособна и не умеет плавать, они приходят и съедают ее», — говорит Сафави. «Если вы не поймаете добычу сразу, у вас есть преимущество, поскольку вы просто ждете, пока жертва больше не сможет двигаться. Это особенно важно, если жертва может дать отпор».

Как компонент яда, который имитирует соматостатин, помогает в этой стратегии? Это все еще неясно. Исследование показало, что Consomatin Ro1 может блокировать боль у мышей с эффективностью, аналогичной морфину, и его можно использовать для блокирования боли, чтобы жертва не знала, что ее ударили, говорит Сафави. Разные виды охотников за рыбой могут использовать эти токсины для разных целей.

Крошечные дизайнеры наркотиков

Как аналог соматостатина, по словам Сафави, Consomatin Ro1 структурирован, «как будто он был разработан производителями лекарств». Молекула короткая, стабильная и эффективная в рецепторах, на которые она нацелена.

Вероятно, это отражение процесса эволюции. Конусные улитки, вероятно, начали использовать свой собственный соматостатин в яде, а затем, путем проб и ошибок, усовершенствовали соединение для достижения максимальной эффективности. Это преимущество для нас, поскольку биология рыб и людей достаточно сходна, поэтому соединение, очень эффективное для рыб, вероятно, будет эффективным и для людей.

Еще неизвестно, является ли Consomatin Ro1 более эффективным, чем препараты-аналоги соматостатина, которые уже представлены на рынке и лечат нарушения роста или опухоли.

«Однако преимущество конусных улиток в том, что их очень много видов», — говорит Сафави. «И мы знаем, что многие из этих видов производят соматостатин, поэтому шансы найти лучший аналог могут быть довольно высокими».

Будущие направления

Затем исследовательская группа хочет изучить происхождение Consomatin Ro1 у улиток, а также лучше понять потенциал соединения в качестве противовоспалительного или обезболивающего средства. Они также посмотрят, могут ли модификации соединения сделать его еще более полезным.

Результаты показывают, как ядовитые животные могут превращать гормоны в оружие, и предполагают, что диапазон биохимических инструментов в яде может быть шире, чем считалось ранее.

«Есть доказательства того, что вирусы также превращают гормоны в оружие», — говорит Сафави. «Мы можем потратить много времени, пытаясь разработать хорошие гормональные препараты, или мы могли бы попытаться чаще смотреть на природу. И я думаю, что если бы мы сделали последнее, мы могли бы быть более успешными или могли бы быть быстрее в наших усилиях по разработке лекарств . .» Сафави продолжит эту работу, когда летом 2022 года вернется в США в качестве адъюнкт-профессора биохимии.

«Это дает представление о разработке терапевтических средств следующего поколения», — говорит Хилл. «В более общем плане это отличный пример того, как эволюция в естественном мире уже разработала натуральные продукты, похожие на лекарства, которые обладают большим потенциалом для улучшения здоровья человека».

«Открытие новых пептидов у конусных улиток — это весело и увлекательно, но это может оказаться долгим и трудным путешествием», — говорит Рамиро, добавляя, что интеграция различных дисциплин, включая биологию, биохимию и фармакологию, сделала это исследование успешным. «Мы еще так много можем найти, открыть и узнать о конусных улитках и их яде».

В глубоководных конусных улитках обнаружено новое потенциально болеутоляющее соединение



Новости партнеров