Доцент Института Вистар Филиппо Велья, доктор философии, и его команда обнаружили ключевой механизм того, как глиобластома — серьезный и часто смертельный рак мозга — подавляет иммунную систему, поэтому опухоль может расти беспрепятственно со стороны защитных сил организма.
Открытие лаборатории было опубликовано в статье «Управляемое глюкозой лактилирование гистонов способствует иммуносупрессивной активности моноцитарных макрофагов при глиобластоме » в журнале Immunity .
«Наше исследование показывает, что клеточные механизмы самосохранения рака, если их достаточно понять, могут быть очень эффективно использованы против болезни», — сказал доктор Велья.
«Я с нетерпением жду будущих исследований метаболических механизмов иммуносупрессии при глиобластоме и надеюсь, что мы продолжим узнавать о том, как лучше понять этот рак и бороться с ним».
До сих пор было плохо понятно, как моноцитарные макрофаги и микроглия создают иммуносупрессивное микроокружение опухоли при глиобластоме.
Лаборатория Веглиа исследовала клеточное «как» иммуносупрессии глиобластомы и установила, что по мере прогрессирования глиобластомы макрофаги, происходящие из моноцитов, стали превосходить по численности микроглию, что указывает на то, что возможность макрофагов, происходящих из моноцитов, стать большинством в микроокружении опухоли было выгодно для цель рака – уклонение от иммунного ответа.
Действительно, макрофаги, происходящие из моноцитов, но не микроглия, блокировали активность Т-клеток ( иммунных клеток , разрушающих опухолевые клетки) в доклинических моделях и у пациентов. Команда подтвердила этот вывод, когда оценивала доклинические модели глиобластомы с искусственно уменьшенным количеством макрофагов, полученных из моноцитов.
И, как и ожидала группа, модели с меньшим количеством вредоносных макрофагов в микроокружении опухоли показали лучшие результаты по сравнению со стандартными моделями глиобластомы.
На долю глиобластомы приходится чуть более половины всех злокачественных новообразований, возникающих в головном мозге, и прогноз для тех, у кого диагностирован рак, довольно плохой: только 25% пациентов, у которых диагностирована глиобластома, выживают более года. Глиобластома по своей сути опасна из-за своего расположения в головном мозге и иммуносупрессивного микроокружения опухоли, что делает глиобластому устойчивой к перспективным иммунотерапиям.
Программируя определенные иммунные клетки, такие как макрофаги (например, макрофаги, полученные из моноцитов и микроглию), работать на опухоль, а не против нее, глиобластома создает для себя опухолевое микроокружение, которое позволяет раку агрессивно расти, уклоняясь при этом от противораковых иммунных реакций.
Подтвердив роль макрофагов, происходящих из моноцитов, лаборатория Веглии попыталась понять, как иммунные клетки, связанные с раком, действуют против иммунной системы.
Они секвенировали рассматриваемые макрофаги, чтобы увидеть, есть ли в клетках какие-либо аберрантные паттерны экспрессии генов, которые могли бы указывать на то, какой ген(ы) может играть роль в иммуносупрессии, а также исследовали метаболические паттерны макрофагов, чтобы выяснить, являются ли макрофаги нестандартными. Экспрессия генов может быть связана с метаболизмом.
Экспрессия генов близнецов и метаболический анализ привели команду к метаболизму глюкозы . Посредством серии тестов лаборатория Вельи смогла определить, что макрофаги моноцитарного происхождения с усиленным метаболизмом глюкозы и экспрессией GLUT1, основного переносчика глюкозы (ключевого метаболического соединения), блокируют функцию Т-клеток, высвобождая интерлейкин-10 (IL). -10).
Команда продемонстрировала, что нарушение метаболизма глюкозы в этих макрофагах, вызванное глиобластомой, индуцирует их иммуносупрессивную активность.
Команда обнаружила, что ключ к иммуносупрессивной эффективности макрофагов, связанной с метаболизмом глюкозы, лежит в процессе, называемом «лактилированием гистонов». Гистоны — это структурные белки в геноме, которые играют ключевую роль в том, какие гены, такие как IL-10, в каких контекстах экспрессируются.
Будучи клетками, быстро метаболизирующими глюкозу, макрофаги, происходящие из моноцитов, производят лактат, побочный продукт метаболизма глюкозы. Гистоны могут стать «лактилированными» (то есть когда лактат включается в гистоны) таким образом, что организация гистонов дополнительно способствует экспрессии IL-10, который эффективно вырабатывается макрофагами, происходящими из моноцитов, чтобы помочь раковым клеткам расти.
Но как можно остановить иммуносупрессивную активность моноцитарных макрофагов, вызванную глюкозой? Доктор Велья и его исследовательская группа нашли возможное решение: PERK, фермент, который, как они определили, регулирует метаболизм глюкозы и экспрессию GLUT1 в макрофагах.
В доклинических моделях глиобластомы воздействие на PERK нарушало лактилирование гистонов и иммуносупрессивную активность макрофагов, а в сочетании с иммунотерапией блокировало прогрессирование глиобластомы и вызывало длительный иммунитет, который защищал мозг от повторного роста опухоли — признак того, что воздействие на PERK-ось лактилирования гистонов может быть жизнеспособной стратегией борьбы со смертельным раком мозга.
