Ускорение процесса, который замедляется с возрастом, может защитить от атеросклероза, основной причины сердечных приступов и инсультов. В выводах, опубликованных сегодня в Интернете в Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ), ученые из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна во главе с Аной Марией Куэрво, доктором медицинских наук, успешно минимизировали сужающие артерии бляшки у мышей, которые в противном случае развили бы эти болезни. поражения. Исследователи сделали это, усилив шаперон-опосредованную аутофагию (CMA), процесс клеточного домашнего хозяйства, который доктор Куэрво открыл в 1993 году и назвал в 2000 году.

«В этом исследовании мы показали, что нам нужна CMA для защиты от атеросклероза, который становится тяжелым и прогрессирует при снижении CMA — то же самое происходит, когда люди становятся старше», — сказал доктор Куэрво, профессор биологии развития, молекулярной биологии и медицины. , заведующий кафедрой Роберта и Рене Белфер по изучению нейродегенеративных заболеваний и содиректор Института исследований старения при Эйнштейне. «Но не менее важно то, что мы доказали, что увеличение активности CMA может быть эффективной стратегией сдерживания атеросклероза и остановки его прогрессирования».

Впечатляющее резюме CMA

CMA поддерживает нормальное функционирование клеток, избирательно разрушая множество белков, содержащихся в клетках. В CMA специализированные белки-«шапероны» связываются с белками в цитоплазме и направляют их к заполненным ферментами клеточным структурам, называемым лизосомами, для переваривания и повторного использования. Доктор Куэрво расшифровал многие молекулярные механизмы, участвующие в CMA, и показал, что CMA благодаря своевременной деградации ключевых белков регулирует многочисленные внутриклеточные процессы, включая метаболизм глюкозы и липидов, циркадные ритмы и восстановление ДНК. Она также обнаружила, что разрушенный CMA позволяет поврежденным белкам накапливаться до токсического уровня , способствуя старению и — когда токсическое накопление происходит в нервных клетках — нейродегенеративным заболеваниям, включая болезни Паркинсона, Альцгеймера и Гентингтона.

Достижения доктора Куэрво были признаны в 2019 году, когда она была избрана членом Национальной академии наук (НАН). В 1996 году NAS начала предлагать своим вновь избранным членам представить в PNAS специальную вступительную статью, в которой подчеркивался бы научный вклад члена. Из-за задержек, связанных с пандемией COVID-19, сегодняшняя статья о защитной роли CMA против атеросклероза является первой статьей PNAS доктора Куэрво и дополняет ее работу о важности CMA.

Борьба с зубным налетом

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти в мире, причем более 80% этих смертей от сердечно-сосудистых заболеваний связаны с сердечными приступами и инсультами. ССЗ, в свою очередь, обычно связаны с атеросклерозом: накоплением бляшек (липкого материала, состоящего из жира, холестерина, кальция и других веществ) в стенках артерий. Накапливающийся налет затвердевает и сужает артерии, препятствуя доставке насыщенной кислородом крови к сердечной мышце (что приводит к сердечным приступам), мозгу (инсультам) и к остальным частям тела.

Чтобы исследовать роль CMA в атеросклерозе, доктор Куэрво и его коллеги стимулировали атеросклероз у мышей, кормя их жирной западной диетой в течение 12 недель и наблюдая за активностью CMA в пораженной бляшками аорте животных. Активность CMA первоначально увеличивалась в ответ на диетическую проблему; через 12 недель, однако, накопление бляшек было значительным, и практически не было обнаружено активности СМА в двух типах клеток — макрофагах и артериальных гладкомышечных клетках, — которые, как известно, неправильно функционируют при атеросклерозе, приводя к накоплению бляшек в артериях.

«CMA оказался очень важным для защиты макрофагов и гладкомышечных клеток, помогая им нормально функционировать, несмотря на проатеросклеротическую диету, по крайней мере, на некоторое время, пока их активность CMA практически не остановилась», — сказал доктор Куэрво. Она отметила, что кормление мышами диеты с высоким содержанием жиров, полностью лишенной активности CMA, дало еще более убедительные доказательства важности CMA: бляшки почти на 40% больше, чем у контрольных животных, которые также находились на диете с высоким содержанием жиров .

О мышах, а также о мужчинах

Исследователи обнаружили доказательства того, что слабая активность CMA также коррелирует с атеросклерозом у людей. Некоторым пациентам, перенесшим инсульт, проводится хирургическая процедура, известная как каротидная эндартерэктомия , при которой удаляются пораженные бляшками сегменты сонных артерий, чтобы снизить риск повторного инсульта. Доктор Куэрво и ее коллеги проанализировали активность CMA в сегментах сонных артерий у 62 пациентов с первым инсультом , за которыми наблюдали в течение трех лет после операции.

«Пациенты с более высоким уровнем CMA после первого инсульта никогда не получали второго инсульта, в то время как второй инсульт возникал почти у всех пациентов с низкой активностью CMA», — сказал доктор Куэрво. «Это говорит о том, что ваш уровень активности CMA после эндартерэктомии может помочь в прогнозировании риска второго инсульта и в руководстве лечением, особенно для людей с низким CMA».

Включение CMA, устранение атеросклероза

Это первое исследование, показывающее, что использование CMA может быть эффективным способом предотвращения тяжелого течения или прогрессирования атеросклероза. Исследователи генетически активировали CMA у мышей, которых кормили проатеросклеротической западной диетой с высоким содержанием жиров, а затем сравнили их с контрольными мышами, которых кормили той же диетой в течение 12 недель. У мышей, усиленных CMA, значительно улучшились липидные профили в крови с заметно сниженным уровнем холестерина по сравнению с контрольными мышами. Поражения бляшек, образовавшиеся у генетически измененных мышей, были значительно меньше и мягче по тяжести по сравнению с бляшками у контрольных мышей. К счастью, людям не потребуется генетических изменений, чтобы воспользоваться этим открытием.

«Мы с коллегами разработали лекарственные соединения, которые продемонстрировали многообещающее безопасное и эффективное увеличение активности CMA в большинстве тканей мыши и в клетках, полученных из человека», — сказал доктор Куэрво. Эйнштейн зарегистрировал интеллектуальную собственность на эту базовую технологию.

Статья PNAS называется «Защитная роль шаперон-опосредованной аутофагии против атеросклероза».