Подход с использованием двух препаратов может преодолеть распространенную мутацию рака и сделать лечение более эффективным.
Раковые клетки часто представляют собой смесь мутаций. Около 20–25% случаев рака связаны с мутациями в комплексе молекул, называемом SWI/SNF. Однако лекарства, предназначенные для блокирования активности SWI/SNF, не всегда работали так, как ожидалось. Исследователи из Гарвардской медицинской школы теперь выяснили, почему.
Как сообщается в статье, опубликованной 2 ноября в журнале Cell, команда обнаружила, что когда лекарства блокируют SWI/SNF, для компенсации активируется вторая молекула.
Блокирование этой второй молекулы вместе с SWI/SNF подавляло рост раковых клеток в лабораторных чашках, что позволяет предположить, что подход с двумя препаратами может сделать лечение более эффективным у людей.
«Я воодушевлена этой работой, потому что она показывает альтернативный путь лечения рака, при котором мутирован комплекс SWI/SNF», — сказала старший автор Карен Адельман, профессор биологической химии и молекулярной фармакологии Эдварда С. Харкнесса в Институте Блаватника. в HMS, чья лаборатория проводила работу.
«Что интересно и значимо в этом исследовании, так это то, что оно показывает, что двойной удар, терапия с двумя агентами, может быть действительно полезной для сдерживания этих раковых клеток», — сказала она.
Подавление аномальной активности генов
Команда сделала свое открытие, ответив на вопросы о том, как именно SWI/SNF работает как в здоровых, так и в раковых клетках.
«Если вы точно поймете, что комплекс SWI/SNF делает в нормальных клетках, вы сможете найти другие уязвимости, которые покажут вам, как лучше уничтожать раковые клетки», — сказал Адельман. «Понимание основных механизмов действительно помогает вам разработать более эффективные терапевтические стратегии».
В клетках человека ДНК плотно упакована в форму, называемую хроматином, которая выглядит как микроскопическая нитка жемчуга. Различные молекулы, называемые ремоделировщиками хроматина, раскручивают хроматин в разных местах, обнажая определенные гены , чтобы их можно было использовать, а затем переупаковывают хроматин, чтобы снова спрятать гены.
SWI/SNF является одним из таких ремоделаторов хроматина. Исследователи знали, что он движется вокруг жемчужин или нуклеосом на хроматиновой нити, перемещая их вперед и назад, а иногда и вовсе отрывая, чтобы контролировать доступ к генам.
Предполагается, что лечение SWI/SNF подавляет активность генов, вызывающих рак, не позволяя мутированному комплексу предоставлять неправильный доступ к генам.
Соавторы исследования Бенджамин Мартин, научный сотрудник в области биологической химии и молекулярной фармакологии в лаборатории Адельмана, и Эйлин Аблонди, в то время доктор философии. Студент Гарвардской программы биологических и биомедицинских наук обнаружил, что все не так просто. Блокирование SWI/SNF подавляло активность только части генов.
«Когда мы ингибировали SWI/SNF, сначала все гены отключились. Затем большинство включилось снова», — сказал Адельман.
Команда продолжила исследования и обнаружила, что другая молекула, EP400, восстанавливает доступ к генам.
Только блокируя SWI/SNF и EP400, исследователи смогли успешно подавить аномальную активность генов.
Команда обнаружила, что тип рака, похоже, не имеет значения. Двухударное лечение сработало на восьми клеточных линиях пациентов, представляющих четыре вида рака: острый миелоидный лейкоз , диффузную внутреннюю глиому моста (DIPG), рак простаты и немелкоклеточный рак легких . Некоторые из этих линий имели мутации SWI/SNF, а некоторые нет.
«Сильная сторона исследования заключается в том, что метод «один-два» можно использовать даже в раковых клетках с нормальными SWI/SNF», — сказал Адельман.
От фундаментальной науки к новым лекарствам
Адельман и его коллеги заинтересованы в изучении комбинированной терапии SWI/SNF-EP400 или в том, чтобы выяснить, достаточно ли воздействия на одну молекулу при раке, когда другая молекула уже мутировала.
«Параллельно мы хотим продемонстрировать, что эта комбинация работает в принципе, используя блокатор SWI/SNF в образцах тканей пациентов, у которых уже есть неисправный EP400», — сказал Адельман. «Долгосрочная цель — создать безопасную и эффективную терапию для больных раком с мутациями SWI/SNF».
Команда уже добилась успехов в предсказании того, какие гены и в каких типах клеток будут наиболее восприимчивы к такому лечению.
«Мы разработали простой геномный анализ, вычислительный подход, чтобы ранжировать типы клеток и болезненные состояния, при которых блокатор SWI/SNF может быть наиболее полезен», — сказал Адельман.
Работа демонстрирует преимущества партнерства академических ученых с промышленностью, отмечают авторы. Команда Адельмана достигла своих целей благодаря тому, что компания Novartis предоставила для экспериментов свой препарат SWI/SNF. Теперь эти идеи могут помочь компаниям разработать более эффективные методы лечения рака.
По словам Адельмана, изучение основных биологических вопросов становится тем более приятным, когда ответы могут быть использованы для создания новых лекарств.
«Это именно то, что мне нравится делать: начать с вызывающего вопроса, затем копнуть глубже и придумать что-то, имеющее более широкий смысл», — сказала она.
