Недавнее исследование обнаружило биологическую роль специфического трансмембранного белка под названием TMEM208. Исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, показало, что большинство плодовых мух, лишенных этого гена, не выживают, а те немногие, которые выживают, имеют множество дефектов развития.
Аналогичным образом, у ребенка с вариантами обеих копий этого гена наблюдались глобальные задержки развития, судороги и мультисистемное расстройство. Перекрывающиеся симптомы у мух и пораженных особей позволяют предположить, что причиной этого состояния является дефект фундаментального пути развития.
Мутанты Fly TMEM208 обнаруживают дефекты полярности клеток и стресс ER
Трансмембранные белки представляют собой большое семейство белков, которые охватывают всю ширину липидного бислоя, окружающего многие типы клеток и органелл в многоклеточных организмах, включая животных и растения. Варианты генов в семействе TMEM человека связаны с раком, нейродегенерацией и некоторыми генетическими нарушениями. Несмотря на их обилие в большинстве клеток и функциональную значимость, о биологической роли каждого из этих белков известно мало.
Авторы провели обзор литературы по примерно 300 белкам TMEM человека, который показал, что многие из них локализованы в эндоплазматическом ретикулуме , органелле клетки, которая важна для правильного сворачивания, контроля качества, обработки и возможной сортировки, а также транспортировки белков. в соответствующие пункты назначения.
Исследование проводилось в лаборатории доктора Хьюго Дж. Беллена, заслуженного профессора Медицинского колледжа Бэйлора и главного исследователя Научно-исследовательского неврологического института Яна и Дэна Дунканов при Детской больнице Техаса.
Чтобы изучить их индивидуальные роли, команда Беллена исследовала экспрессию 38 из этих генов у мух. Одним из генов-кандидатов, идентифицированных в результате этого скрининга, был неохарактеризованный вариант человеческого TMEM208 для мух.
Чтобы более детально изучить роль гена TMEM208 мух, команда Беллена использовала технологию CRISPR для создания мух, у которых отсутствует этот ген. Они обнаружили, что этот ген широко экспрессируется во многих типах тканей; его потеря приводит к гибели ~ 90% потомства, а у тех немногих, кто выжил, были деформированные глаза и крылья, и они умерли раньше.
«Интересно, что симптомы у этих мух указывают на дефекты в ориентации и расположении клеток в этих тканях», — сказал ведущий автор доктор Дебдип Датта. «Мы провели дальнейшие эксперименты, чтобы проверить его роль в полярности плоских клеток (PCP), и обнаружили, что Tmem208 взаимодействует и регулирует уровни Frizzled, ключевого игрока в PCP. Кроме того, мы обнаружили, что эти ускользающие устройства демонстрируют умеренные уровни стресса эндоплазматического ретикулума — клеточная реакция на стресс, вызванная неправильным сворачиванием и перемещением белков».
Варианты TMEM208 человека вызывают дефекты развития и судороги
С помощью Сети недиагностированных заболеваний команда Беллена выявила ребенка, у которого наблюдалась глобальная задержка развития, судороги, респираторный дистресс и структурные дефекты кишечника, костей и сердца.
Секвенирование генома ДНК этого ребенка выявило два варианта этого гена: первый представлял собой « точечную мутацию », аналогичную орфографической ошибке в слове, а второй представлял собой «мутацию сдвига рамки считывания», которая приводит к усеченной версии белка TMEM208.
Затем доктор Датта и команда Беллена создали «гуманизированных» мух, имитирующих эти мутации, которые показали, что оба варианта человека не имеют достаточного функционального белка TMEM208. Более того, клетки кожи, полученные от пациента, имели пониженную способность реагировать на стресс ER.
«Поставить окончательный диагноз первому зарегистрированному пациенту с редким заболеванием всегда сложно», — сказал доктор Беллен. Наш подход к использованию плодовых мух не только помогает нам в постановке диагноза, но и указывает на точную молекулярную причину этого редкого заболевания, что открывает пути и молекулярные мишени, которые можно в дальнейшем использовать для разработки таргетной терапии.
