Инженеры-биомедики из Университета Южной Калифорнии нашли способ заставить плотную опухоль самостоятельно наносить на свою спину красящий состав, чтобы обучить иммунную систему организма находить и уничтожать её.

Исследовательская группа из лаборатории Ванга в Витерби при Университете Южной Калифорнии использовала сфокусированные ультразвуковые волны для «подготовки» опухолевых клеток, чтобы они легче распознавались и атаковались Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) — генно-модифицированными иммунными клетками, которые произвели революцию в лечении рака крови, но до сих пор с трудом справлялись с солидными опухолями. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Materials.

CAR T-клеточная терапия удивительно эффективна в кровотоке, где раковые клетки-«изгои» оказываются на поверхности и легко подвергаются воздействию. Однако с солидными опухолями дело обстоит иначе. Они скрываются глубоко в тканях, защищенные микросредой из здоровых клеток. Каждая опухоль уникальна, поэтому трудно найти единый «сигнал», который бы помечал раковые клетки, не причиняя вреда здоровым.

Команда лаборатории Ванга нашла оригинальный способ обойти эту биологическую маскировку. Используя сфокусированный ультразвук (FUS) — те же мягкие звуковые волны, которые используются в медицинской визуализации, — они обнаружили, что могут механически стимулировать раковые клетки к экспрессии определенного белка на своей поверхности.

Этот белок, известный как CD19, служит мишенью для CAR T-клеток, которые предназначены для поиска и уничтожения любой клетки, экспрессирующей этот белок. После активации CAR T-клетки на этом не останавливаются — они также атакуют соседние раковые клетки в области опухоли.

Опухоль, которая тренирует собственных убийц

«Когда вы пытаетесь уничтожить опухоль, это сложная задача. Представьте, что вы роете туннель в горе», — говорит Питер Инсяо Ван, заведующий кафедрой биомедицинской инженерии имени Дуайта С. и Хильдагарды Э. Баум в Университете Южной Калифорнии. «Гораздо лучше рыть туннель с обеих сторон, а не только с одной. Мы могли бы продолжать модифицировать Т-клетки, чтобы сделать их более эффективными. Но если мы не затронем другую сторону, опухолевые клетки, это будет гораздо менее эффективно».

Исследовательская группа разработала внутри раковых клеток генетическую схему , которая реагирует на два сигнала: механическое напряжение, вызванное ультразвуком, и безопасный антибиотик доксициклин, который ранее применялся в терапии рака. В результате получился двухключевой механизм безопасности, который исследователи называют логическим элементом «И».

«Доксициклин уже хорошо зарекомендовал себя в синтетической биологии, — сказал Чи Ву (Нейт) Юн, первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Ванга. — Мы используем эту хорошо известную систему по-новому. Препарат действует как предохранительный выключатель, открывающий окно лечения, а ультразвук затем усиливает активацию генов именно там и тогда, когда нам это нужно».

При наличии обоих сигналов цепь активирует ген, который заставляет опухолевую клетку экспрессировать «праймирующий антиген» CD19, локально активирующий CAR T-клетки. В результате небольшое количество опухолевых клеток становится тренировочными центрами , помогая активировать и направлять CAR T-клетки к близлежащим раковым клеткам в обработанной области.

После активации эти Т-клетки перемещаются по опухоли, уничтожая не только клетки, помеченные CD19, но и соседние раковые клетки, экспрессирующие вторичный опухолеспецифический антиген.

«CAR T-клетки не вызовут токсического воздействия за пределами области опухоли, поскольку тренировка будет происходить локально», — сказал Ван. «Поэтому, даже если за пределами места локализации опухоли есть нормальные ткани или органы, экспрессирующие аналогичный антиген, они не будут атакованы, поскольку тренировка не будет происходить там. Тренировка будет осуществляться с помощью ультразвука только в месте локализации опухоли».

Лонгвэй Лю, доцент кафедры офтальмологии и биомедицинской инженерии в Университете Южной Калифорнии, сказал, что концепция использования опухолевых клеток в качестве «тренировочного центра» — это то, к чему лаборатория Ван стремилась на протяжении многих лет.

«Идея создания учебного центра на самом деле восходит к первоначальной идее Питера, выдвинутой давным-давно», — сказал Лю. «Питер сказал: „Можем ли мы поменять местами роли? Можем ли мы модифицировать опухолевые клетки, чтобы они научили Т-клетки нацеливаться на них? Можем ли мы заставить опухолевые клетки посылать сигнал „убей меня“ и обучить Т-клетки?“»

Этот подход оказался эффективным даже тогда, когда только 10–15% опухолевых клеток экспрессировали тренировочный маркер, и эти клетки успешно активировали CAR T-клетки для атаки на более обширную опухоль.

Дистанционно управляемая иммунотерапия изменит подход к лечению опухолей

Эффективность этого подхода обусловлена ​​его точностью. Ультразвуковые волны можно сфокусировать глубоко внутри тела без хирургического вмешательства или игл, активируя генную цепь только в точном месте расположения опухоли.

Исследования на клеточных культурах, опухолевых органоидах и мышах показали, что ультразвуковая обработка безопасна, неинвазивна и невероятно точна, вызывая локализованный иммунный ответ без повреждения окружающих тканей. Хотя исследование было сосредоточено на моделях рака предстательной железы , команда также продемонстрировала универсальность платформы для клеток рака молочной железы и глиобластомы.

«Мы хотим продемонстрировать широкую применимость этой системы в различных моделях опухолей», — сказал Юн. «Одна и та же методика или платформа может быть применена для разных типов опухолей и для разных целей».

Юн отметил, что ключевым преимуществом работы стало развитие области « сономеханогенетики », где ультразвук используется для провоцирования изменений в поведении клеток.

«Это действительно открывает множество перспективных применений ультразвука в качестве энергетического метода управления клетками в организме», — сказал он. «Второе преимущество — это идея создания учебного центра. Теперь у нас есть Т-клетки и опухолевые клетки с обеих сторон, которые мы можем модифицировать для достижения действительно высокого уровня избирательности и эффективности в терапии», — сказал Юн.

Новейшие исследования лаборатории Ванга представляют собой значительный шаг на пути к повышению безопасности и эффективности CAR T-клеточной терапии при лечении солидных опухолей, потенциально расширяя сферу применения этого мощного метода лечения за пределы рака крови и охватывая гораздо более широкий спектр злокачественных новообразований.