Исследователи из Массачусетского университета в Амхерсте и Медицинской школы имени Чана при Массачусетском университете продемонстрировали на мышах новый метод борьбы с раком поджелудочной железы. Исследование, опубликованное в Science Translational Medicine , описывает синергетические эффекты новой системы доставки лекарств на основе наночастиц для активации иммунного пути в сочетании с агентами, нацеленными на опухоль.
Панкреатическая протоковая аденокарцинома (PDAC) является наиболее распространенной формой рака поджелудочной железы . С удручающим показателем пятилетней выживаемости в 13% она является третьей по значимости причиной смерти от рака.
Одной из основных проблем является микросреда, окружающая опухоль. Эта среда характеризуется плотной тканью, создающей барьер вокруг опухоли, который подавляет образование кровеносных сосудов и блокирует иммунную инфильтрацию.
«Доставка лекарств — это огромная проблема из-за архитектуры микросреды этих трудно поддающихся лечению опухолей», — говорит Прабхани Атукорале, доцент кафедры биомедицинской инженерии Массачусетского университета в Амхерсте и один из авторов статьи. Она добавляет, что среда также блокирует активацию иммунных клеток организма и их проникновение в опухоль.
«К сожалению, рак поджелудочной железы не поддается лечению большинством традиционных методов лечения, таких как химиотерапия или даже иммунотерапия, которая за последние 10 лет произвела революцию в лечении рака», — говорит Маркус Рускетти, доцент кафедры молекулярной, клеточной и раковой биологии в Медицинской школе имени Чана при Массачусетском университете и другой автор-корреспондент.
Предыдущие исследования Рускетти продемонстрировали, что два противораковых препарата (ингибитор MEK траметиниб и ингибитор CDK4/6 палбоциклиб, или T/P) могут способствовать развитию кровеносных сосудов, что обеспечивает большую доставку Т-клеток (а также химиотерапии) в опухоль. Однако рак «обманывает» иммунную систему, заставляя ее думать, что опухоль — это просто обычное, здоровое скопление клеток. Поскольку Т-клетки не активируются, простое их присутствие не устранит рак.
Вот где исследователи хотят реализовать свой собственный трюк. Первый путь называется путем стимулятора генов интерферона (STING). STING распознает вирусные инфекции в организме.
«Если мы сможем обмануть иммунную систему, заставив ее думать, что имеет место инфекция вирусного типа, то мы задействуем очень мощный противоопухолевый иммунный ответ для проведения иммунотерапии опухолей», — объясняет Атукорале.
Исследователи также хотели активировать путь TRL4, поскольку он усиливает эффекты активации STING. Они используют агонисты, которые представляют собой любые химические вещества, способные вызвать биологическую реакцию; в данном случае, в иммуностимулирующих путях. Но получение этих иммуностимулирующих химических веществ через микросреду опухоли все еще остается проблемой.
Решение исследователей: инкапсуляция агонистов STING и TRL4 в новую конструкцию наночастиц на основе липидов. Наночастицы имеют несколько преимуществ. Во-первых, исследование показало, что они очень эффективны при доставке агонистов в сложную микросреду опухоли.
Конструкция также позволяет упаковывать оба агониста вместе — сложная задача, поскольку эти два компонента смешиваются так же, как масло и вода. «Это гарантирует, что они вместе переносятся в кровотоке, вместе достигают одной и той же целевой клетки и вместе поглощаются одной и той же целевой клеткой», — говорит Атукорале.
«Мы используем биосовместимые материалы на основе липидов для инкапсуляции лекарств, которые функционально работают вместе, но не любят находиться рядом друг с другом, а затем мы можем использовать инженерные возможности для встраивания различных функций, чтобы направить их туда, куда им нужно», — говорит она.
Синергетический эффект двух агонистов плюс терапия T/P оказались эффективными: у восьми из девяти мышей наблюдался некроз и уменьшение опухоли. «И у нас было две мыши, у которых наблюдался полный ответ, то есть опухоли полностью исчезли, что довольно поразительно», — говорит Рускетти. «Мы никогда раньше не видели этого в этой модели».
Еще многое предстоит сделать, поскольку опухоли вернулись после прекращения лечения у мышей, но Рускетти говорит, что это все равно очень обнадеживающий шаг на пути к излечению.
«Если вы выходите за рамки рака поджелудочной железы и переходите к другим типам рака, вам нужна комбинированная терапия, направленная на опухоль и направленная на иммунную систему», — добавляет он. «Это стратегия, которая позволит это сделать».
Методы лечения таких видов рака, как PDAC, которые могут быть разработаны в результате этого исследования, включают мутации рака толстой кишки, рака легких, рака печени и холангиокарциномы (рака желчных протоков).
Прабхани добавляет, что модульная природа этой конструкции позволяет проводить терапию, которую можно легко персонализировать для пациентов. «Это своего рода plug and play», — говорит она.
«Мы можем адаптировать соотношения агонистов, комбинации препаратов, целевые молекулы, но при этом по сути сохранять ту же платформу. Это то, что, как мы надеемся, сделает ее трансляционной, но также настраиваемой для каждого пациента, поскольку многие из этих методов лечения рака должны быть персонализированы».
Наконец, она отмечает силу сотрудничества между двумя учреждениями Массачусетского университета, говоря: «Такой тип системы легко построить, если у вас есть взаимодополняющие, но при этом многопрофильные и междисциплинарные знания».