Исследователи WEHI обнаружили, что распространенные заболевания печени не вызываются воспалительной гибелью клеток, как считалось ранее, разрешив давний спор в гастроэнтерологии и указав новое направление для лечения.

Исследовательская группа изучила заболевания печени, от которых страдают миллиарды людей во всем мире, в том числе неалкогольную жировую болезнь печени и гепатит B, чтобы понять, что движет их прогрессированием.

Их неожиданное открытие — то, что клетки печени неспособны подвергаться воспалительной форме клеточной смерти, называемой «некроптозом», — решает важные оставшиеся без ответа вопросы в этой области и поможет в разработке новых терапевтических вмешательств.

Выводы, опубликованные в журнале Gastroenterology , вносят ясность в широко обсуждаемую роль некроптоза в прогрессировании патологий печени и дают фундаментальную информацию для направления будущих доклинических и клинических исследований в новом направлении.

Исследование проводилось под руководством главного исследователя доктора Марселя Дерфлингера, бывшего доктора философии WEHI. исследователь доктор Саймон Престон и главный исследователь профессор Марк Пеллегрини в сотрудничестве с исследователями из Института инфекций и иммунитета Питера Доэрти и Университета Квинсленда.

Повреждение печени

Заболевания печени являются значительным и растущим бременем для здоровья во всем мире. Неалкогольная жировая болезнь печени является наиболее распространенным заболеванием печени, поражающим более 30% населения мира, при этом более 296 миллионов человек инфицированы гепатитом В во всем мире.

На сегодняшний день исследователи считают некроптоз критическим фактором прогрессирования этих заболеваний.

Однако было неясно, происходит ли этот способ гибели клеток в клетках печени или в иммунных клетках , проникших в печень в ответ на инфекции или повреждения, связанные с питанием.

«Мы стремились устранить этот пробел в исследованиях и определить роль и значение некроптоза при распространенных заболеваниях печени», — сказал руководитель исследования доктор Дерфлингер.

Исследователи использовали несколько доклинических генетических моделей заболеваний печени, включая неалкогольную жировую болезнь печени и ее запущенную форму, неалкогольный стеатогепатит, а также гепатит В.

Команда удалила ключевые гены, необходимые для некроптоза, из клеток печени, известных как «гепатоциты», чтобы наблюдать за влиянием на развитие болезни.

Они обнаружили, что удаление этих генов имело небольшой эффект, при этом прогрессирование заболевания оказалось сравнимым с нормальными гепатоцитами. Это показало, что некроптоз не участвовал в развитии этих патологий печени.

«Печень является жизненно важным органом из-за ее функции в обмене веществ и детоксикации организма», — сказал доктор Доерфлингер.

«Неясно, почему некроптоз подавляется в тканях печени, но мы предполагаем, что это может быть связано с тем, что печень постоянно купается в некроптозных сигналах, таких как кишечные микробные продукты, поэтому ограничение некроптоза потенциально может защитить печень от чрезмерного воспаления».

Молекулярные механизмы

Исследование также выявило молекулярные механизмы, ответственные за неспособность клеток печени подвергаться некроптозу.

После генетического профилирования образцов ткани печени человека команда обнаружила, что гепатоциты не могут производить критический белок, необходимый для некроптоза, RIPK3.

Производство белка RIPK3 было ограничено на генетическом уровне, где ген RIPK3 был заблокирован типом эпигенетической модификации, известной как «метилирование».

«Метилирование действует как генетическая блокада, предотвращая связывание механизма производства белка в организме с ДНК и создание белка RIPK3», — сказал доктор Доерфлингер.

«В результате без этого важного белка, выполняющего свою некроптотическую функцию, путь гибели клеток не может быть инициирован».

Доктор Дерфлингер сказал, что темпы разработки ингибиторов RIPK3 для потенциального лечения заболеваний печени нарастают, но их потенциальная клиническая применимость была ограничена отсутствием фундаментальных знаний.

«Эти результаты являются центральным элементом данных, которые отвечают на многие оставшиеся без ответа вопросы в этой области, которые будут направлять будущие доклинические испытания и клинические исследования в этом направлении», — сказал он.