Некоторые заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера, в настоящее время считаются «неизлечимыми», потому что традиционные низкомолекулярные препараты не могут воздействовать на белки, ответственные за болезни. Но новый метод, который специально нацелен на определенные белки и разрушает их, а не просто мешает им, может предложить путь к лечению.

Исследователи, сообщающие в ACS Central Science , впервые разработали соединение, которое нацеливается и расщепляет посттрансляционно модифицированный белок, тесно связанный с болезнью Альцгеймера.

Исследователи изучают целевую деградацию белка (TPD) как способ получить трудно поддающиеся обработке белки, а именно те, для которых не подходят ингибиторы или другие традиционные методы. Хотя эти деструкторы поначалу давали определенные надежды, все может осложниться, если после образования белки проходят через «постобработку» или посттрансляционные модификации. До сих пор ни один метод TPD не был способен нацеливаться на этот тип белка.

Одним белком, расщепление которого было бы особенно полезно, является p38, который участвует в нескольких клеточных сигнальных путях и связан с развитием болезни Альцгеймера. Хотя были предприняты предыдущие попытки лечения этого заболевания путем сосредоточения внимания на р38, включая кандидат в лекарства, прошедший две фазы клинических испытаний, они страдали от нецелевых эффектов и ограниченной эффективности.

Но, как и многие белки, р38 подвергается посттрансляционным модификациям, включая фосфорилирование, с образованием р-р38. Это добавляет фосфатную группу к белку, активируя его и изменяя его форму. Вместо этого, ориентируясь на эту форму, лечение можно было бы сделать более конкретным. Итак, Нам-Джунг Ким, Кьюнг-Су Инн, Джонг Кил Ли и их коллеги впервые захотели создать разрушитель белка, который мог бы воздействовать на p-p38 и разрушать его, и потенциально предложить новый путь для лечения болезни Альцгеймера.

Команда исследовала несколько соединений, специфичных для p-p38, и в конечном итоге обнаружила PRZ-18002, который избирательно индуцировал деградацию p-p38 как по сравнению с аналогичными белками, так и с его инактивированной формой. Фактически, PRZ-18002 сохранял свою селективность даже при тестировании против 96 различных протеинкиназ , подобных р38. При доставке в мозг мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера, соединение подавляло путь p38, улучшая когнитивные способности , включая пространственное мышление, и связанные с болезнью химические процессы в мозге, такие как накопление бета-амилоидных бляшек.

Исследователи говорят, что эта работа может когда-нибудь обеспечить новое лечение болезни Альцгеймера и открыть возможности для будущих методов лечения других заболеваний, которые также связаны с модифицированными белками.