Реакция Уодсворта-Эммонса (HWE) является фундаментальной реакцией в органической химии, широко используемой для создания сопряженных карбонильных соединений. Сопряжённые карбонильные соединения используются во многих отраслях промышленности для синтеза духов, пластика и фармацевтических препаратов, а также участвуют в биологических процессах. Следовательно, методы улучшения реакций HWE являются активной областью исследований.

Одним из потенциальных применений реакций HWE является разработка (E)-изомеров сопряженных карбонильных соединений , которые полезны для синтеза химических веществ, называемых аналогами гинапена, с многообещающими противораковыми свойствами. К сожалению, традиционные методы реакции HWE иногда несовместимы с их (E)- и (Z)-селективностью и требуют нескольких этапов для получения более удлиненных соединений.

В нескольких исследованиях изучались новые реагенты для улучшения селективности реакций HWE. Однако причина их повышенной селективности еще недостаточно изучена, а также не полностью изучен диапазон субстратов, подходящих для этих реагентов HWE типа амида Вайнреба. Кроме того, не изучено влияние различных условий реакции на реакцию HWE с использованием одного и того же субстрата.

В ходе прорыва исследовательская группа кафедры прикладной химии Токийского университета естественных наук (TUS), Япония, под руководством доцента Такацугу Мураты, включая г-на Хисадзуми Цуцуи и профессора Исаму Шиину из TUS, провела подробное исследование реакций HWE и разработала надежную и высокоселективную (E)-амидную реакцию HWE типа Вайнреба с широким спектром субстратов.

«Разработанная нами реакция быстрее традиционных методов, таких как реакция Виттига и соответствующая реакция HWE эфирного типа, а соответствующие соединения могут использоваться в чрезвычайно широком спектре приложений, включая синтез фармакологически активных аналогов», — говорит Мурата.

«Главным достижением является изоляция активных частиц в реакции, что позволяет нам эффективно синтезировать важный прекурсор для производства фармакологически активных соединений в больших масштабах путем предварительной подготовки активных частиц».

В этом исследовании ученые систематически проверяли влияние различных оснований, растворителей, катионов, концентраций реакции и температур на реакционную способность и селективность реакции HWE амидного типа Вайнреба.

Они обнаружили, что использование изопропилмагнийбромида ( i PrMgBr) в качестве основания приводит к высокой (E)-селективности благодаря образованию промежуточного фосфоноенолята магния. Структура промежуточного соединения и валентность катиона металла были ключевыми для улучшения селективности. Более того, замена брома на хлор в основании еще больше улучшила селективность.

Интересно, что исследователи также обнаружили, что промежуточный продукт фосфоноенолята магния, образованный с использованием основания i PrMgCl, был достаточно стабилен для выделения. Этот изолированный промежуточный продукт был исключительно стабилен, не демонстрируя ухудшения при хранении при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение более шести месяцев. Этот промежуточный продукт можно было напрямую использовать в реакции HWE с высокой (E)-селективностью.

Команда дополнительно оптимизировала количество i PrMgCl, растворителей и реагента HWE типа амида Вайнреба, чтобы максимизировать выход реакции. Оптимизированные условия хорошо работали в широком диапазоне субстратов, включая различные алифатические насыщенные альдегиды, алифатические a, β-ненасыщенные альдегиды и ароматические альдегиды, демонстрируя надежность и масштабируемость метода.

Чтобы продемонстрировать его применение, группа применила свою новую реакционную методологию для синтеза различных сложных органических соединений, включая продукты последовательных процессов удлинения, реакцию HWE циклического кетона и синтез кетонов Вайнреба.

«В настоящее время аналоги гинапена тестируются в различных исследованиях эффективности лекарств, включая исследования на животных, и их разработка очень ожидаема, что приведет к более эффективной разработке лекарств», — замечает Мурата. «Мы стремимся к дальнейшему совершенствованию этого метода и проведению дополнительных исследований, чтобы лучше понять механизмы реакции».

Ученые надеются, что это исследование откроет путь к созданию новых противораковых препаратов, которые могут принести пользу огромному количеству пациентов.