Большинство людей переносят грибок Candida albicans на своем теле, не вызывая при этом особых проблем. Однако, системное заражение этим грибком опасно и трудно поддается лечению. Немногие противомикробные препараты эффективны, и лекарственная устойчивость растет. Международная группа ученых, в том числе Альберт Гуськов, доцент Гронингенского университета, использовала криогенную электронную микроскопию отдельных частиц для определения структуры грибковой рибосомы. Их результаты, опубликованные в журнале Science Advances 25 мая, указывают на потенциальную мишень для новых лекарств.

Candida albicans обычно не вызывает никаких проблем или вызывает зудящую кожную инфекцию, которая легко поддается лечению. Однако в редких случаях это может вызвать системные инфекции, которые могут привести к летальному исходу. Существующие противогрибковые препараты вызывают множество побочных эффектов и стоят дорого. Кроме того, C. albicans становится все более устойчивым к лекарствам, поэтому существует реальная потребность в новых мишенях для лекарств. «Мы отметили, что никакие противогрибковые препараты не воздействуют на синтез белка, а половина антибактериальных препаратов воздействует на эту систему», — говорит Гуськов. Причина этого в том, что грибковые рибосомы, клеточные механизмы, переводящие генетический код в белки, очень похожи у людей и грибов. «Итак, вам понадобится очень селективный препарат, чтобы не убивать наши собственные клетки».

Атомное разрешение

Поэтому Гуськов и его сотрудники пришли к выводу, что получение структуры рибосом C. albicans будет полезно для поиска мишеней для лекарств. Классический подход заключается в выращивании кристаллов из очищенных рибосом и определении их структуры с помощью рентгеновской кристаллографии; однако это трудоемкий метод. Вместо этого они использовали криогенную электронную микроскопию отдельных частиц, при которой большое количество отдельных частиц визуализируется при очень низких температурах в электронном микроскопе. Изображения отдельных частиц, видимые под разными углами, впоследствии объединяются для создания структуры с атомарным разрешением.

Мутация

«Таким образом, мы определили структуры вакантных и связанных с ингибитором грибковых рибосом и сравнили их функции с функциями рибосом дрожжей и кролика — последний как модель человеческой рибосомы — и повторили это для рибосом, связанных с различными ингибиторами . — объясняет Гуськов. Одним из таких ингибиторов был противомикробный циклогексимид (CHX), к которому C. albicans, как известно, устойчив. Сравнивая структуры, ученые отметили, что одна мутация в Е-сайте, который играет ключевую роль в синтезе белка, предотвращает связывание CHX с рибосомами C. albicans. «Мутация изменила одну аминокислоту в структуре этого Е-сайта с пролина на глутамин. Эта замена уменьшает размер сайта связывания, поэтому ингибитор не может присоединяться и поэтому неэффективен», — отмечает Гуськов. Другой ингибитор, филлантозид, не блокируется мутацией.

Угроза

«Сравнивая структуры E-сайтов в вакантных рибосомах у C. albicans и человека и информацию о том, как различные ингибиторы связываются с сайтом, мы можем разработать специфический ингибитор, который блокирует грибковые рибосомы, но не человеческие. тогда это был бы селективный препарат для лечения грибковых инфекций», — отмечает Гуськов. В настоящее время ученые просматривают библиотеки молекул, чтобы найти зацепки для лекарств. «Разработать вакцину против C. albicans чрезвычайно сложно, как мы это сделали для коронавируса. Поэтому нам нужны лекарства для лечения системных инфекций», — объясняет он. «Растущая лекарственная устойчивость этого грибка представляет реальную угрозу. Если это продолжится, у нас могут быть серьезные проблемы, если не будут разработаны новые лекарства».