Universitätsmedizin Berlin, Институт молекулярной генетики Макса Планка (MPIMG) и Университетская клиника Шлезвиг-Гольштейна (UKSH) подробно исследовали, как возникает синдром BPTA, чрезвычайно редкое наследственное заболевание. Изменение заряда белка нарушает клеточную самоорганизацию, что приводит к нарушению развития.
Команда также выявила сотни сопоставимых генетических изменений, связанных с различными состояниями, такими как нарушения развития мозга и предрасположенность к раку. Этот механизм, описанный в журнале Nature, может быть причиной многочисленных необъяснимых заболеваний и состояний здоровья.
Тысячи генетических изменений связаны с различными заболеваниями, нарушениями и состояниями. Но как именно эти мутации вызывают болезнь, редко бывает ясно. Это связано с тем, что изменения касаются участков белков с неупорядоченной трехмерной структурой и функцией внутри клетки, о которых пока мало что известно.
«Трудно изучить, за что отвечают эти виды белковых сегментов, потому что во многих случаях им приходится взаимодействовать с другими молекулами, прежде чем они произведут свои эффекты», — говорит доктор Мартин Менса из Института медицины и генетики человека в Шарите. Он является одним из двух первых авторов исследования и научным сотрудником программы Digital Clinician Scientist Program, которую Charité реализует совместно с Берлинским институтом здравоохранения (BIH) в Charité.
«Взяв в качестве примера синдром BPTA, мы подробно описали, как изменения в неупорядоченных участках белков могут вызывать генетическое заболевание». Это означает, что исследовательская группа обнаружила новый механизм, который вызывает наследственные заболевания, и, согласно исследованию, он, на удивление, не так уж и редок.
BPTA расшифровывается как «брахифалангия, полидактилия и большеберцовая аплазия/гипоплазия». У больных наблюдаются тяжелые пороки развития конечностей, лица, нервной системы, костей и других органов. Во всем мире зарегистрировано менее десяти зарегистрированных случаев, что делает это заболевание крайне редким.
Чтобы определить причину этого синдрома, исследователи расшифровали генетическую информацию пяти пострадавших пациентов и обнаружили изменение белка HMGB1 у всех из них. Из-за того, что известно как мутация сдвига рамки считывания, последняя треть структуры белка имеет положительный заряд , а не обычный отрицательный.
Ядрышко затвердевает
Изменение заряда означает, что HMGB1 напоминает белки, которые имеют тенденцию к скоплению в ядрышке, небольшой области в ядре клетки, где собираются части белковых фабрик клетки.
Эта роль делает ядрышко решающим фактором жизнеспособности клетки. Как показала исследовательская группа на основе экспериментов с изолированными белками и культурами клеток , мутировавший белок HMGB1, который теперь имеет положительно заряженный концевой участок, неправильно тянется к ядрышку. И поскольку расширение белка также стало более жестким, белок HMGB1 также слипается.
«Под микроскопом мы смогли увидеть, что это приводит к тому, что ядрышко теряет свои жидкостные свойства и становится все более жестким», — объясняет доктор Генри Нисканен, исследователь из MPIMG и другой первый автор исследования.
Такое затвердевание ядрышка отрицательно сказывается на жизнедеятельности клеток. В культуре погибло больше клеток с мутированным белком, чем без мутации. Профессор доктор Малте Шпильманн, директор Института генетики человека в UKSH и один из трех ведущих авторов исследования, предлагает свое заключение: «Мы показали, как мутации в неупорядоченных участках белков могут вызвать заболевание. заряда белок неправильно накапливается в ядрышке, отрицательно влияя на его жизнедеятельность. Это приводит к нарушению развития организма».
Новые объяснения существующих болезней
Следуя своим первоначальным выводам, исследователи провели поиск в базах данных, содержащих последовательности ДНК тысяч людей, в поисках похожих случаев. Им удалось выявить более 600 мутаций в 66 белках, которые придали конечной части белка как положительный заряд, так и более жесткие свойства. Из этих мутаций 101 ранее были связаны с различными заболеваниями, включая нарушения развития нервной системы и повышенную восприимчивость к раку.
Для 13 выбранных белков команда изучила клеточную культуру, чтобы увидеть, придали ли им мутации особое сродство к ядрышку. Так было с 12 из них. Около половины протестированных белков нарушали функционирование ядрышка, поэтому они были аналогичны механизму заболевания, обнаруженному при синдроме BPTA.
«Механизм, вызывающий это заболевание , который мы обнаружили в синдроме BPTA, может быть задействован и во многих других заболеваниях и состояниях», — говорит профессор, доктор Дениз Хорн, ведущий автор исследования, работающий в Институте медицины и человека. Генетика в Шарите. «Итак, мы открыли дверь, которая может помочь объяснить многие другие болезни. Настоящая работа начинается сейчас».
Недавно выявленный механизм может также привести к новым терапевтическим подходам, по крайней мере, для некоторых заболеваний. «Опухоли связаны с генетическими изменениями в пораженных клетках», — объясняет доктор Денес Хниш, глава исследовательской группы MPIMG и третий ведущий автор исследования. «Это означает, что мы сможем предотвратить развитие рака в будущем, вмешиваясь в самоорганизацию клетки, которая обеспечивается неупорядоченными участками белков».
