Используя новые генетические и геномные инструменты, исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай пролили свет на роль иммунных клеток, называемых макрофагами, в богатых липидами тканях, таких как мозг, углубляя наше понимание болезни Альцгеймера и других заболеваний. Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications , представляет собой шаг вперед в понимании регуляции иммунных клеток и ее влияния на прогрессирование заболевания.

Первоначально исследователи изучали гены, контролирующие макрофаги, также называемые микроглией, когда они находятся в мозге, особенно в ответ на повреждение жировых тканей, таких как мозг. Связанные с заболеванием микроглия/макрофаги считаются защитными, поскольку они участвуют в удалении богатых липидами отходов, образующихся в результате повреждения тканей . Поэтому исследователи хотели найти факторы, которые способствуют активности этих клеток по «удалению мусора».

Они идентифицировали два влиятельных гена, BHLHE40 и BHLHE41, и использовали передовую технологию редактирования генов (CRISPR-Cas9), чтобы деактивировать их в выращенных в лаборатории клетках. Эти клетки затем трансформировались в микроглию. Полученная микроглия, лишенная BHLHE40 и BHLHE41, напоминала микроглию, связанную с заболеванием, наблюдаемую при болезни Альцгеймера, демонстрируя улучшенную способность выводить отходы, богатые холестерином.

Подтверждение было получено в результате экспериментов с культивированием человеческих периферических макрофагов и микроглии мышей, у которых отсутствуют эти гены.

«Благодаря нашему анализу наборов данных об отдельных клетках из нескольких органов мы обнаружили ключевые регуляторы функции иммунных клеток, необходимые для здоровья тканей», — говорит старший автор исследования Элисон М. Гоут, доктор философии, профессор Джин К. и Джеймс В. Кристал. и заведующий кафедрой генетики и геномных наук в Икан-Маунт-Синай.

«Использование нами передовых моделей еще раз подтвердило решающую роль, которую играют факторы транскрипции BHLHE40 и BHLHE41, белки, которые регулируют экспрессию генов путем связывания со специфическими последовательностями ДНК, в контроле реакций иммунных клеток, представляя потенциальные мишени для терапевтического вмешательства».

Далее исследователи будут выяснять, может ли микроглия без BHLHE40 и BHLHE41 помочь удалить вредные амилоидные белки. В одном эксперименте исследователи будут выращивать в чашке клетки мозга , такие как нейроны и астроциты, которые имеют вредные мутации болезни Альцгеймера, и проверять, влияют ли иммунные клетки без BHLHE40 и 41 на уровни бета-амилоида, нейродегенерацию и цитокиновый ответ (нейровоспаление).

В другом они будут вводить иммунные клетки с BHLHE40 и 41 и без них в мышиную модель болезни Альцгеймера, чтобы увидеть, как они влияют на развитие бляшек, подобных болезни Альцгеймера.

«Мы хотим увидеть, как эти клетки, особенно те, у которых нет двух генов, влияют на фенотипы, связанные с болезнью Альцгеймера, как на лабораторных, так и на мышиных моделях. Мы прогнозируем, что у мышей микроглия без BHLHE40 и 41 будет более эффективно удалять бета-амилоидные бляшки. чем контрольная микроглия с нормальным уровнем BHLHE40 и 41. Кроме того, мы изучаем, как отсутствие этих генов в иммунных клетках головного мозга влияет на другие типы клеток головного мозга, такие как нейроны и астроциты», — говорит доктор Гоут.