Блокирование мутантного белка антителом не остановило странный аномальный рост костей у мышей. Но полученные знания могут подтолкнуть ученых к более многообещающим подходам, сообщают исследователи из UConn и Alexion Pharmaceuticals в выпуске Journal of Clinical Investigation от 15 июня.
Менее 4000 человек во всем мире страдают оссифицирующей прогрессирующей фибродисплазией (ФОП), наследственным заболеванием, при котором небольшие травмы или ушибы скелетных мышц провоцируют рост массивных аномальных костей и хрящей. Постепенно большая часть мягких тканей тела превращается в кости. Теперь исследователи из UConn и Alexion Pharmaceuticals, которые изучали потенциальное лекарство, вместо этого обнаружили неприятный сюрприз: блокирование белка, ответственного за заболевание, с помощью моноклонального антитела ухудшило аномальный рост костей у мышей.
Обычно стволовые клетки помогают восстанавливать мышцы, поврежденные травмой или болезнью. Но у людей с ФОП некоторые стволовые клетки получают неправильное сообщение от мутантного рецептора на своей поверхности. Вместо того, чтобы способствовать регенерации мышц, стволовые клетки превращаются в кости.
Профессор молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Коннектикуте Дэвид Голдхамер, исследователь Alexion Pharmaceuticals Джеффри Хантер и его коллеги годами работали над открытием потенциальной терапии антителами против ФОП с использованием точных генетических мышиных моделей заболевания, разработанных двумя группами. Идея заключалась в том, что антитело заблокирует мутантный рецептор и предотвратит создание новой кости ответственными стволовыми клетками . Но результаты были прямо противоположными.
«Неожиданный результат: введение антител мышам с FOP вызвало резкое увеличение неправильного формирования костей», — говорит Голдхамер, вместо того, чтобы защитить их, как мы надеялись.
Голдхамер, Хантер и их команды работали с антителом, обнаруженным Alexion, которое взаимодействует со специфическим рецептором клеточной поверхности, участвующим в ФОП, называемым рецептором активина А типа 1 или ACVR1. Исследователи думали, что если они заблокируют ACVR1, аномальный рост костей прекратится. Но вместо этого оно усугубилось.
«По-видимому, антитело снижает порог повреждения, необходимый для стимуляции роста костей в мышечной ткани. Легкие травмы, которые обычно не формируют кости у мышей FOP, внезапно образуют много костей . Кроме того, антитело усиливает и продлевает иммунный ответ на травму, — говорит Голдхеймер.
Другая команда, работающая над терапией ФОП на основе антител, столкнулась с тем же эффектом. Компания Regeneron Pharmaceuticals использовала разные антитела, полученные независимо друг от друга, а также другую линию мышей FOP, но получила тот же неблагоприятный результат. Их статья также появится в JCI на этой неделе.
Команды еще точно не знают, почему антитела резко ухудшают течение болезни у мышей, но их работа вызывает серьезные опасения по поводу безопасности и эффективности клинического применения этого подхода, который еще не был протестирован на людях. Ни одна из команд не планирует проводить это клинически.
