Синдром ломкой Х-хромосомы, основная наследственная причина умственной отсталости, связан с генетической мутацией, которая в значительной степени устраняет белок ломкой Х-хромосомы, критический элемент нормального развития и функционирования мозга.
Хрупкий белок X модулирует функции нейронов, включая нейроны в так называемой ГАМКергической системе, которая регулирует активность нейронных цепей. Отсутствие белка выводит эту систему из строя, и до сих пор экспериментальные методы лечения, предназначенные для перезагрузки системы путем компенсации функций отсутствующего белка, не были эффективны в клинических испытаниях.
Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе определили ранее неизвестную роль хрупкого белка X в ГАМКергической системе. Они показали, что белок регулирует открытие и закрытие рецептора ГАМК-А в нейронах из центра памяти мозга, тем самым влияя на то, как такие нейроны обрабатывают информацию, центральную часть обучения и памяти.
Результаты, опубликованные 17 мая в Cell Reports , показывают, что роль хрупкого белка X более сложна, чем считалось ранее, и что поиск эффективных методов лечения может зависеть от более тонкого понимания множества способов, которыми потеря этого белка влияет на мозг.
«Люди думают, что, поскольку ломкость X связана с потерей одного белка, это простое заболевание, которое мы можем быстро понять и исправить», — сказал старший автор Виталий А. Клячко, доктор биологических наук, профессор клеточной биологии и физиология. «Но реальность такова, что чем больше мы изучаем, тем больше понимаем, что это совсем не просто. Я думаю, что часть причин, по которым клинические испытания терпят неудачу, может заключаться в том, что мы на самом деле не очень хорошо понимаем, что происходит. нам нужно исправить более одного механизма одновременно, чтобы пациенты увидели какое-либо значимое улучшение».
Люди с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют интеллектуальные нарушения или трудности в обучении, социальные и поведенческие проблемы , а также характерные физические особенности, такие как большие уши и вытянутые лица. Они также часто известны своим дружелюбным нравом. Заболевание поражает примерно 1 из 7 000 мужчин и 1 из 11 000 женщин, причем мужчины обычно страдают более серьезно. Хрупкий ген Х расположен на Х-хромосоме, поэтому женщины наследуют одну хорошую и одну плохую копию гена, а мужчины — только плохую копию. Не существует методов лечения, направленных на устранение основной причины.
ГАМКергическая система основана на передаче гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) от одного нейрона к другому. По прибытии ГАМК связывается с молекулой рецептора и запускает каскад событий в принимающем нейроне, что приводит к подавлению активности этого нейрона. Сверхактивная ГАМКергическая система усыпляет людей; малоактивный связан с депрессией, тревогой и эпилептическими припадками.
Чтобы лучше понять роль хрупкого белка X в ГАМКергической системе, Клячко и первый автор Пан-Юэ Денг, доктор медицинских наук, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии, изучили нейроны из мозга мышей с и без него. хрупкий белок Х. В частности, они зафиксировали активность ключевых нейронов, обрабатывающих информацию, контролируемых ГАМКергической системой в гиппокампе, центре обучения и памяти мозга. Такие нейроны ощущают присутствие ГАМК в первую очередь с помощью так называемого рецептора ГАМК-А.
Рецептор представляет собой канал, который может открываться, позволяя отрицательно заряженным ионам хлора проникать в клетку и модулировать ее активность. Исследователи обнаружили, что хрупкий белок X влияет на то, сколько времени рецептор ГАМК-А проводит открытым и сколько хлорида он пропускает в клетку, тем самым устанавливая базовый электрический заряд внутри нейрона. Этот базовый заряд, в свою очередь, влияет на способность нейрона различать несколько сигналов, поступающих почти в одно и то же время, что является критическим механизмом разделения паттернов, необходимым для обучения и формирования памяти.
«Хрупкий белок X напрямую взаимодействует с рецепторами, которые играют важную роль в том, как нейроны обрабатывают информацию», — сказал Клячко. «Это дополнительная функция хрупкого белка X, и она может быть важной. Эти нейронные рецепторы повсюду, и они контролируют многие критические функции мозга».
Но Клячко предостерегает от предположения, что эти результаты могут быть легко перенесены в терапию для людей, живущих с синдромом ломкой Х-хромосомы. По его словам, ГАМКергическая система сложна, и небольшие изменения могут иметь неожиданные и далеко идущие последствия для функции мозга.
«Я думаю, что есть очень сильное желание — и понятное — немедленно переводить каждое открытие в клиническое испытание», — сказал Клячко. «Но если мы не понимаем всех функций этого белка и пытаемся работать с одним конкретным механизмом, это может дестабилизировать другие, и в конечном итоге людям не становится лучше. Совершенно другой подход к лечению». Лечение этого заболевания возможно, но я думаю, что сначала нам нужно больше узнать о том, как оно работает. Это всего лишь первая ступенька в новом направлении».
