Выявление роли FOXO1 в развитии сосудов и динамике транскрипции в эндотелиальных клетках

Прочитано: 63 раз(а)


FOXO1, ключевой фактор транскрипции клеточных процессов, регулирует метаболизм, апоптоз и старение. Несмотря на свою значимость, комплексная регуляция FOXO1 в эндотелиальных клетках (ЭК) остается неизученной.

Недавнее исследование под руководством профессора Такаси Минами из Университета Кумамото выявило решающие факторы, участвующие в разветвлении кровеносных сосудов, и выявило транскрипционную систему динамики Tip-Stalk в ЭК во время стимуляции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Сосудистая система человека, сложная сеть кровеносных сосудов, играет важную роль в поддержании здоровья. Понимание молекулярных механизмов , лежащих в основе развития сосудов, важно для борьбы с возрастными расстройствами. Транскрипционный фактор Forkhead box O (FOXO1) имеет решающее значение в процессах, связанных со старением, клеточным метаболизмом и апоптозом. Несмотря на свою значимость, комплексная регуляция FOXO1 по всему геному в эндотелиальных клетках (ЭК) не исследована.

В новой статье , опубликованной в журнале iScience 18 февраля 2024 года, исследовательская группа из Университета Кумамото использовала передовые методы, включая секвенирование нового поколения, для всестороннего анализа сосудистых ЭК, стимулированных мощным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), и подверглась всестороннему исследованию. анализ. Это позволило команде наблюдать последовательные изменения клеточной локализации FOXO1, что дало уникальную возможность понять его динамическую роль во время длительной стимуляции VEGF.

Соответствующий автор статьи, профессор Такаши Минами, объясняет: «Мы обнаружили специфичные для типа клеток функции FOXO1, проливая свет на его роль в VEGF-опосредованном определении клеток Tip в первичных культивируемых эндотелиальных клетках. Наше исследование исследует новые пути понимания функций FOXO1 в клеточных процессов, что дает представление о сосудистой биологии».

Исследователи сосредоточились на развитии кровеносных сосудов , изучая роль FOXO1 в ЭК и изучая, как FOXO1 влияет на активность генов во время ремоделирования сосудов, вызванного VEGF. Чтобы понять это, исследовательская группа использовала методы иммуноокрашивания тканей сетчатки мыши и сфероидные анализы с человеческими ЭК. Они наблюдали локализацию FOXO1 в клетках Tip, что имеет решающее значение для прорастания кровеносных сосудов. В исследовании также изучалась динамика FOXO1 при лечении VEGF и химическими ингибиторами, чтобы понять участие различных сигнальных путей в этом процессе.

Кроме того, используя расширенный геномный анализ, исследователи идентифицировали гены, регулируемые FOXO1, участвующие в созревании сосудов. Уникальный подход исследования включал анализ ChIP-seq и RNA-seq, что позволило получить представление о прямом связывании FOXO1 с конкретными участками гена.

Профессор Минами говорит: «Признавая острую необходимость понять механизм, определяющий определение типа Tip по сравнению со стеблевыми клетками во время созревания проростка, а также роль активности FOXO1 в ремоделировании сосудов, опосредованном VEGF, мы провели исследование, в котором оценивали гены, регулируемые FOXO1, с помощью одиночного анализа. Анализ клеточной РНК-секвенирования и чип-секвенирования в ЭК, обработанных VEGF».

Исследователи сосредоточились на транскрипционной системе, управляющей определением Tip-Stalk. При длительной стимуляции VEGF FOXO1 подвергается заметной транслокации в ядро, особенно в клетках Tip, что является критической фазой ветвления сосудов. Это активированное состояние запускает экспрессию генов, которые определяют судьбу Tip-клеток. Одновременно FOXO1 ингибирует передачу сигналов NOTCH в клетках стебля, ответственных за пролиферацию клеток.

Важно отметить, что передача сигналов NOTCH реципрокно препятствует передаче сигналов FOXO, не позволяя стеблевым клеткам принимать характеристики Tip-клеток. FOXO1 демонстрирует отличительное связывание с эндотелиальными клетками — уникальные гены, обогащенные клетками Tip. Исследование также выявило новые энхансерные области для генов VEGF-чувствительных клеток Tip (ESM1 и ANGPT2).

В заключение, эти данные проливают свет на решающую роль FOXO1 в ECs во время формирования кровеносных сосудов, особенно в контексте VEGF-индуцированного ангиогенеза. В то время как верхушечные клетки управляют направлением ветвления сосудов, стеблевые клетки поддерживают рост новых сосудов. Это открытие не только углубляет наше понимание ремоделирования сосудов, но также подчеркивает клеточно-специфичные функции FOXO1.

Они также обеспечивают всестороннее понимание связанного со старением ухудшения здоровья сосудов и открывают путь к изучению новых механизмов противодействия сосудистым заболеваниям, таким как метастатический рак и рецидивирующие сердечно-сосудистые заболевания. Предлагая потенциал для улучшения общего состояния здоровья стареющего населения и способы лечения заболеваний в будущем, это исследование оказывается значительным достижением в области сосудистой биологии.

Выявление роли FOXO1 в развитии сосудов и динамике транскрипции в эндотелиальных клетках



Новости партнеров