В нескольких хрупких флаконах, дремлющих среди тысяч бактериальных штаммов в коллекции природных образцов в Институте биомедицинских инноваций и технологий Герберта Вертхайма У.Ф. Скриппса, содержалось что-то неожиданное и, возможно, очень полезное.

В статье в журнале Nature Chemical Biology группа под руководством химика Бена Шена, доктора философии, описала открытие двух новых ферментов, обладающих уникальными полезными свойствами, которые могут помочь в борьбе с болезнями человека, включая рак. Открытие, опубликованное на прошлой неделе, предлагает потенциально более простые способы изучения и производства сложных природных химических веществ, в том числе тех, которые могут стать лекарствами.

Вклад бактериальных химикатов в историю открытия лекарств примечателен, сказал Шен, который руководит Центром исследования натуральных продуктов при институте, одной из крупнейших в мире коллекций натуральных микробных продуктов.

«Мало кто осознает, что почти половина одобренных FDA антибиотиков и противораковых препаратов на рынке являются натуральными продуктами или созданы на их основе», — сказал Шен. «Природа — лучший химик, создающий эти сложные натуральные продукты. Мы применяем современные геномные технологии и вычислительные инструменты, чтобы понять их удивительную химию и энзимологию, и это ведет к прогрессу с беспрецедентной скоростью. Эти ферменты являются новейшим захватывающим примером».

Ферменты, обнаруженные командой, имеют описательное, хотя и громоздкое, название. Их называют «бескофакторными оксигеназами». Это означает, что бактериальные ферменты извлекают кислород из воздуха и включают его в новые соединения, не требуя использования типичных металлов или других кофакторов для инициирования необходимой химической реакции.

Этот новый способ синтеза защитных веществ даст преимущество в выживании, позволяя организму противостоять инфекциям или захватчикам. А поскольку ферменты для химиков являются тем же, чем сверла или пилы для плотника, они предлагают ученым новые способы создания полезных вещей, говорят первые авторы статьи, постдокторанты Чун Гуй, доктор философии, и Эдвард Калкройтер, доктор философии.

По словам Гуи и Калькройтера, открытие ферментов TnmJ и TnmK2 решает давнюю загадку того, как потенциальный антибиотик и противораковое соединение, которое лаборатория Шена впервые обнаружила в 2016 году, тианцимицин А, достиг такой эффективности.

По словам Гуи, ферменты позволяют бактериям производить соединения для нацеливания и разрушения ДНК. Это было бы чрезвычайно полезно для борьбы с вирусом или другим микробом или для уничтожения рака.

Тианцимицин А разрабатывается как часть терапии антителами, нацеленными на рак. Эти типы комбинированной терапии антителами и лекарствами представляют собой быстро развивающийся новый подход к борьбе с раком. Но решающим шагом к использованию тианцимицина А в качестве полезной нагрузки антитела является создание достаточного количества для его изучения в более широком масштабе. Это оказалось непросто.

«Даже после того, как мы идентифицировали гены, ответственные за кодирование тианцимицина А, некоторые этапы, необходимые для его синтеза, невозможно было предсказать», — сказал Гуй. «Два фермента, описанные в текущем исследовании, весьма необычны».

Тианцимицин А был впервые обнаружен в почвенных бактериях типа Streptomyces из коллекции штаммов Центра исследований натуральных продуктов. Чтобы создать мощное химическое оружие, организму пришлось решить проблему. Каким-то образом ему пришлось разорвать три высокостабильные связи углерод-углерод и заменить их более реакционноспособными углерод-кислородными связями. Долгое время ученые не могли понять, как бактериям удалось это сделать.

Чтобы разгадать тайну, нужно было найти другие тианцимицин А-подобные бактерии, продуцирующие натуральные продукты, среди коллекции Центра исследования натуральных продуктов института, состоящей из 125 000 бактериальных штаммов , и проанализировать их геномы для поиска эволюционных намеков.

Историческая коллекция долгое время хранилась в подвале фармацевтической компании и собиралась на протяжении десятилетий после открытия пенициллина в надежде научного сообщества найти следующий великий антибиотик. За прошедшие годы в коллекции действительно появилось несколько исторически важных лекарств, в том числе противотуберкулезный антибиотик стрептомицин и препарат для трансплантации органов сиролимус. Но большинство лиофилизированных бактериальных штаммов коллекции хранилось в стеклянных флаконах, неисследованное.

В 2018 году Шен выиграл конкурс на коллекцию, чтобы ее можно было полностью исследовать в академических условиях, где она будет открыта для науки. Его команда сейчас разрабатывает способы изучения штаммов, считывания их геномов и внесения информации в базу данных с возможностью поиска, к которой может получить доступ научное сообщество.

Современные методы секвенирования генома и биоинформатики доказывают, что в каждом штамме бактерий, который они изучают, может существовать до 30 интересных кластеров генов, и многие из них кодируют натуральные продукты, никогда ранее не документированные учеными, сказал Шен, который является членом Онкологический центр UF Health.

Открытие новых ферментов, не содержащих кофакторов, является лишь последним примером химического богатства, которое хранится в коллекции Института Скриппса в Вертхайме, сказал Шен. Их открытие вызвало новый интерес к дальнейшему исследованию причин развития уникальной химии и того, как она может оказаться полезной.

«Эта публикация подчеркивает, как много сюрпризов приготовила для нас природа, — сказал Шен. — Она может многому нас научить в области фундаментальной химии и биологии, а также предоставить нам инструменты и вдохновение, необходимые для того, чтобы воплотить результаты лабораторных исследований в лекарства, которые повлияют на общество и помогут решить многие проблемы». проблемы, стоящие перед человечеством».