Биоинженеры Северо-Западного университета обнаружили неизвестный ранее механизм старения.

В новом исследовании исследователи использовали искусственный интеллект для анализа данных из самых разных тканей, собранных у людей, мышей, крыс и рыб-убийц. Они обнаружили, что длина генов может объяснить большинство изменений на молекулярном уровне, происходящих во время старения.

Все клетки должны уравновешивать активность длинных и коротких генов. Исследователи обнаружили, что более длинные гены связаны с большей продолжительностью жизни, а более короткие гены связаны с более короткой продолжительностью жизни. Они также обнаружили, что гены старения меняют свою активность в зависимости от длины. В частности, старение сопровождается сдвигом активности в сторону коротких генов. Это приводит к тому, что активность генов в клетках становится несбалансированной.

Удивительно, но это открытие было почти универсальным. Исследователи обнаружили эту закономерность у нескольких животных, включая людей, и во многих тканях (крови, мышцах, костях и органах, включая печень, сердце, кишечник, мозг и легкие), проанализированных в ходе исследования.

Новое открытие потенциально может привести к вмешательствам, направленным на замедление темпов или даже обращение вспять старения.

Исследование будет опубликовано 9 декабря в журнале Nature Aging .

«Изменения в активности генов очень и очень малы, и эти небольшие изменения затрагивают тысячи генов», — сказал Томас Стогер из Northwestern, руководивший исследованием. «Мы обнаружили, что это изменение было последовательным в разных тканях и у разных животных. Мы обнаружили его почти везде. Я нахожу очень элегантным, что один, относительно краткий принцип, по-видимому, объясняет почти все изменения в активности генов, которые происходят у животных. по мере старения».

«Дисбаланс генов вызывает старение, потому что клетки и организмы работают, чтобы оставаться сбалансированными — то, что врачи называют гомеостазом», — сказал Луис А.Н. Амарал из Northwestern, старший автор исследования.

«Представьте себе официанта, несущего большой поднос. На этом подносе должно быть все сбалансировано. Если поднос не сбалансирован, то официанту нужно приложить дополнительные усилия, чтобы бороться с дисбалансом. Если баланс в активности коротких и длинных генов смещается в организме происходит то же самое. Это похоже на то, что старение — это тонкий дисбаланс, уход от равновесия. Небольшие изменения в генах не кажутся чем-то большим, но эти тонкие изменения давят на вас, требуя больше усилий».

Эксперт по сложным системам , Амарал является профессором химической и биологической инженерии Эрастуса Отиса Хейвена в инженерной школе Маккормика на Северо-Западе. Стогер — докторант в лаборатории Амарала.

Глядя сквозь века

Для проведения исследования исследователи использовали различные большие наборы данных, в том числе проект Genotype-Tissue Expression Project, банк тканей, финансируемый Национальным институтом здравоохранения, который архивирует образцы от доноров-людей для исследовательских целей.

Исследовательская группа сначала проанализировала образцы тканей мышей в возрасте 4 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца. Они заметили, что средняя длина генов смещается в возрасте от 4 до 9 месяцев, что указывает на процесс с ранним началом . Затем команда проанализировала образцы крыс в возрасте от 6 до 24 месяцев и рыб-убийц в возрасте от 5 до 39 недель.

«Кажется, что-то уже происходит в раннем возрасте, но с возрастом это становится более заметным», — сказал Стогер. «Похоже, что в молодом возрасте наши клетки способны противостоять возмущениям, которые могут привести к дисбалансу активности генов. Затем внезапно наши клетки больше не в состоянии противостоять этому».

После завершения этого исследования исследователи обратили свое внимание на людей. Они изучили изменения в генах человека в возрасте от 30 до 49 лет, от 50 до 69 лет, а затем в возрасте 70 лет и старше. Измеримые изменения активности генов в зависимости от длины гена уже произошли к тому времени, когда люди достигли среднего возраста.

«Результат для людей очень сильный, потому что у нас больше образцов для людей, чем для других животных», — сказал Амарал. «Это было также интересно, потому что все изученные нами мыши генетически идентичны, одного пола и выращены в одних и тех же лабораторных условиях, но люди все разные. Все они умерли по разным причинам и в разном возрасте. женщин отдельно и обнаружили ту же закономерность».

Изменения на системном уровне

У всех животных исследователи заметили тонкие изменения в тысячах различных генов в разных образцах. Это означает, что не только небольшое подмножество генов способствует старению. Старение, напротив, характеризуется изменениями на системном уровне.

Эта точка зрения отличается от преобладающих биологических подходов, изучающих эффекты отдельных генов. С момента появления современной генетики в начале 20 века многие исследователи ожидали, что смогут приписать многие сложные биологические явления отдельным генам. И хотя некоторые заболевания, такие как гемофилия, действительно являются результатом мутаций отдельных генов, узкий подход к изучению отдельных генов еще не привел к объяснению множества изменений, происходящих при нейродегенеративных заболеваниях и старении.

«Мы в основном сосредоточились на небольшом количестве генов, думая, что несколько генов объяснят болезнь», — сказал Амарал. «Итак, возможно, раньше мы не были сосредоточены на том, что нужно. Теперь, когда у нас есть это новое понимание, это похоже на новый инструмент. нам увидеть биологические явления по-другому».

Длинные идеи

После компиляции больших наборов данных, многие из которых использовались в других исследованиях исследователями из Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета и в исследованиях за пределами Северо-Западного университета, Стогер придумал идею исследовать гены на основе их длины.

Длина гена зависит от количества нуклеотидов в нем. Каждая цепочка нуклеотидов преобразуется в аминокислоту, которая затем образует белок. Таким образом, очень длинный ген дает большой белок. А короткий ген дает небольшой белок. Согласно Stoeger и Amaral, клетка должна иметь сбалансированное количество малых и больших белков для достижения гомеостаза. Проблемы возникают, когда этот баланс нарушается.

Хотя исследователи обнаружили, что длинные гены связаны с увеличением продолжительности жизни, короткие гены также играют важную роль в организме. Например, короткие гены призваны помогать бороться с болезнетворными микроорганизмами.

«Некоторые короткие гены могут иметь краткосрочное преимущество в выживании за счет конечной продолжительности жизни», — сказал Стогер. «Таким образом, за пределами исследовательской лаборатории эти короткие гены могут помочь выжить в суровых условиях за счет сокращения конечной продолжительности жизни животного».

Подозреваются связи с давним COVID-19

Это открытие также может помочь объяснить, почему телам требуется больше времени, чтобы излечиться от болезней с возрастом. Даже при такой простой травме, как порез бумаги, коже пожилого человека требуется больше времени для восстановления. Из-за дисбаланса у клеток меньше резервов для противодействия травме.

«Вместо того, чтобы просто иметь дело с порезом, организму также приходится иметь дело с этим дисбалансом активности», — предположил Амарал. «Это может объяснить, почему с возрастом мы не справляемся с экологическими проблемами так же хорошо, как когда были моложе».

А поскольку на системном уровне изменяются тысячи генов, не имеет значения, где начинается болезнь. Это потенциально может объяснить такие болезни, как затяжной COVID-19. Хотя пациент может выздороветь от первоначального вируса, тело получает повреждения в другом месте.

«Мы знаем случаи, когда инфекции — преимущественно вирусные инфекции — приводят к другим проблемам в более позднем возрасте», — сказал Амарал. «Некоторые вирусные инфекции могут привести к раку. Повреждение перемещается от зараженного участка и затрагивает другие области нашего тела, которые затем менее способны бороться с экологическими проблемами».

Надежда на медицинское вмешательство

Исследователи считают, что их результаты могут открыть новые возможности для разработки терапевтических средств, предназначенных для обращения вспять или замедления старения. Исследователи утверждают, что современные методы лечения болезней просто нацелены на симптомы старения, а не на само старение. Амарал и Стогер сравнивают это с использованием тайленола для снижения температуры вместо лечения болезни, вызвавшей лихорадку.

«Лихорадка может возникать по многим, многим причинам», — сказал Амарал. «Это может быть вызвано инфекцией, для лечения которой требуются антибиотики, или вызванным аппендицитом, который требует хирургического вмешательства. Здесь то же самое. Проблема в дисбалансе активности генов. устранить последующие последствия».

Среди других старших соавторов Северо-Запада Ричард Моримото, профессор молекулярной биологии Колледжа искусств и наук Вайнберга; д-р Александр Мишарин, доцент медицины Файнберга; и доктор Г. Р. Скотт Бадингер, профессор Эрнеста С. Базли болезней дыхательных путей в Фейнберге и руководитель отделения легочной и интенсивной терапии в Северо-Западной медицине.

Исследование называется «Старение связано с системным дисбалансом транскриптома, связанным с длиной».