Натуральные продукты, полученные из микроорганизмов, являются перспективным источником новых активных ингредиентов, но зачастую производятся лишь в очень небольших количествах. Исследовательской группе из Института фармацевтических исследований имени Гельмгольца в Сааре (HIPS) под руководством Тобиаса Гулдера удалось создать химико-ферментативную платформу для производства фуранолидов — класса натуральных продуктов с широким спектром активности.

Эта стратегия позволяет не только экономически эффективно производить фуранолиды, но и вносить структурные изменения. Новые молекулы способны эффективно бороться как с бактериальными патогенами, так и с раковыми клетками. Результаты исследования опубликованы в журнале Американского химического общества.

Фуранолиды – это класс природных соединений, характеризующихся высоким структурным разнообразием и широким спектром биологической активности. Некоторые представители этой группы очень эффективны против бактерий, другие способны уничтожать водоросли и даже клетки человека. Таким образом, фуранолиды представляют собой перспективную основу для разработки новых лекарственных препаратов.

Помимо цианобактерий и миксобактерий, природными источниками фуранолидов являются некоторые морские животные, такие как асцидии. Их всех объединяет то, что они производят фуранолиды лишь в очень малых количествах, что затрудняет детальное изучение их структуры и активности.

С помощью недавно разработанной химико-ферментативной платформы исследовательская группа под руководством руководителей отдела HIPS Гульдера и Рольфа Мюллера успешно синтезировала большое количество различных фуранолидов в больших количествах и охарактеризовала их биологическую активность. HIPS – это проект Центра исследований инфекций имени Гельмгольца (HZI) в сотрудничестве с Саарским университетом.

Помимо производства фуранолидов микроорганизмами, их также можно получать исключительно химическим синтезом . Однако известные на сегодняшний день методы синтеза характеризуются низким выходом и высокой стоимостью. Чтобы обойти эти проблемы, Гульдер и Мюллер разработали подход, использующий отдельные ферменты биосинтеза фуранолидов для сборки природных продуктов в пробирке.

Сведения о соответствующих ферментах были получены в ходе исследования, проведенного группой Гулдера в 2022 году, в ходе которого ученым удалось успешно обнаружить биосинтез прецианобактерина, представителя семейства фуранолидов.

Новая разработанная стратегия использует два ранее открытых фермента, CybE и CybF, для сборки фуранолидного остова из ряда простых молекул-предшественников. Чтобы получить возможность производить ранее неизвестные представители фуранолидов, помимо прецианобактерина, группа собрала ряд модифицированных молекул-предшественников и проверила, могут ли они также преобразовываться CybE и CybF.

«Нам удалось идентифицировать десятки различных молекул-предшественников, которые могут быть достаточно эффективно преобразованы нашей системой CybE/F. Комбинируя эти субстраты различными способами, мы смогли создать библиотеку веществ, включающую в общей сложности 385 производных фуранолида, в основном новых», — говорит Гулдер, руководитель отдела биотехнологии натуральных продуктов.

В дальнейшем, оптимизировав подачу исходных веществ, мы смогли значительно снизить затраты на производство фуранолидов в нашей системе. Это позволило нам производить отдельные производные в количествах, необходимых для исследования их биологических свойств.

Основываясь на структурных свойствах новых фуранолидов, группа выбрала 17 из 385 возможных производных для более детального изучения их биологической активности против бактериальных патогенов и раковых клеток. Дженнифер Херрманн, старший научный сотрудник отдела Мюллера, отмечает: «Все протестированные фуранолиды были способны уничтожать раковые клетки человека в лабораторных условиях, некоторые из них даже эффективнее, чем препараты, уже находящиеся в клинической практике . Мы обнаружили, что наши вещества способны эффективно уничтожать даже стволовые раковые клетки».

«Кроме того, некоторые производные фуранолида способны подавлять рост ряда грамположительных патогенов, таких как золотистый стафилококк. Таким образом, этот класс веществ открывает многочисленные возможности для будущих разработок».

В настоящее время группа использует полученные знания о взаимосвязи структуры и активности фуранолидов для дальнейшей оптимизации выбранных производных. В долгосрочной перспективе цель состоит в том, чтобы определить, подходит ли этот класс веществ для разработки активных веществ для лечения инфекционных заболеваний или рака.