Исследователи Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского Университета совместно с коллегами из Научно-технологического университета «Сириус» и компании «СимургФарм» совершили прорыв в области персонализированной онкологии. Они впервые в России применили метод физиологически-обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) для решения реальной клинической задачи — определения безопасной дозировки противоопухолевого препарата нирапариб для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Ранее клинических данных для этой категории пациентов не существовало. Результаты работы опубликованы в авторитетном международном журнале Frontiers in Pharmacology.
Проблема: онкопациенты без терапии
Нирапариб — это противоопухолевый препарат из класса ингибиторов PARP, который применяется для поддерживающей терапии при раке яичников, фаллопиевых труб и брюшины. Он блокирует механизм восстановления ДНК в опухолевых клетках, приводя к их гибели. Однако у этого лекарства есть серьезная особенность: на его фоне чаще, чем у других препаратов той же группы, наблюдаются побочные эффекты со стороны крови — тромбоцитопения, анемия и нейтропения.
Выраженность этих осложнений напрямую связана с концентрацией препарата в организме, которая, в свою очередь, зависит от работы печени. При нарушениях функции печени возможно избыточное накопление нирапариба. Для пациентов с умеренными нарушениями рекомендации по дозировке содержатся в инструкции. Однако для людей с тяжелыми нарушениями функции печени таких данных не было — клиническое исследование в этой группе не проводилось из-за сложности, а назначение стандартной дозы было небезопасно. Многие пациенты с тяжелыми поражениями печени просто оставались без необходимой терапии.
Решение: математическая модель, воспроизводящая путь молекулы
Ученые создали компьютерную модель, которая детально воспроизводит весь путь нирапариба в организме: всасывание, распределение с кровотоком по органам и тканям, переработку ферментами печени (в частности, ферментом CES1) и выведение. Этот подход, известный как физиологически-обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK), позволяет рассчитывать персонализированные дозировки лекарства на основе данных о его поведении в организме.
За рубежом PBPK уже применяют в ситуациях, когда проведение клинических исследований затруднено — из-за высокой стоимости, длительности или сложности набора пациентов. Расчеты, основанные на таких моделях, признают ведущие мировые регуляторы, включая FDA (США), EMA (Европа) и NMPA (Китай).
Ключевой особенностью российской разработки стало использование программного обеспечения с открытым кодом, что делает модель доступной для воспроизведения. Для обучения модели ученые провели систематический обзор научной литературы и отобрали работы с опубликованными данными о фармакокинетике нирапариба. Активность фермента CES1 связали с уровнем билирубина — показателем, который routinely измеряется в стандартных лабораторных тестах.
Результаты: безопасная доза без потери эффективности
Расчеты показали, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени концентрация нирапариба в крови может быть вдвое выше нормы. Однако математическая модель подтвердила, что персонализированная коррекция дозы способна снизить этот показатель до безопасного уровня — в пределах 20% отклонения от нормы — без потери терапевтической эффективности.
Модель позволяет оценивать концентрацию препарата не только в крови, но и в отдельных тканях — например, в костном мозге, где развивается основная токсичность нирапариба. Кроме того, чувствительность анализа показала, что накопление препарата в организме сильнее всего зависит от кислотности молекулы и скорости ее метаболизма ферментом CES1.
Значение: новый стандарт персонализированной терапии
Это исследование стало первым в России успешным прикладным применением PBPK-моделирования для малых молекул. Как отметил руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского Университета Кирилл Песков, «ценность нашей модели в том, что она позволяет оценивать концентрацию препарата не только в крови, но и в отдельных тканях», а также «открывает дорогу к рациональному проектированию более безопасных препаратов нового поколения и выявлению персонализированных схем дозирования в онкотерапии».
В планах ученых — усложнить модель, добавив данные об опухолевой ткани. Кислотно-щелочной баланс в опухоли отличается от здоровых органов, поэтому препарат в ней может распределяться иначе. Это позволит с еще большей точностью оценивать баланс между пользой и токсичностью лекарства и ускорить разработку нового поколения «лучших в классе» PARP-ингибиторов.
Таким образом, российские ученые не только решили конкретную клиническую проблему для уязвимой группы онкопациентов, но и заложили основу для нового подхода к разработке и персонализации противоопухолевой терапии, который в перспективе может ускорить создание более безопасных и эффективных лекарств.
