Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) обнаружили сотни потенциальных новых генов-драйверов рака. Результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, значительно расширяют список возможных терапевтических целей для мониторинга и борьбы с болезнью.

Мутации в генах являются основной причиной рака. Они могут изменять форму и функцию белков, изменяя нормальную функцию клетки. Согласно COSMIC, наиболее широко используемой в мире базе данных мутаций рака, существует 626 генов, которые при мутации вызывают неконтролируемый рост и выживание клеток. Это критические цели для лекарств.

Исследование предсказывает, что немутационные механизмы столь же распространены. Исследователи использовали алгоритм, чтобы найти 813 генов, которые помогают раковым клеткам размножаться посредством изменений в часто упускаемом из виду молекулярном механизме, известном как сплайсинг. Как и в случае с мутациями, сплайсинг может быть целью лекарств для контроля прогрессирования заболевания.

«Принимая во внимание немутационные механизмы, такие как сплайсинг, мы считаем, что может быть вдвое больше потенциальных генов-мишеней для контроля рака. Это не классические онкогены, а, скорее, целый новый класс потенциальных драйверов рака, на которые можно воздействовать изолированно или в синергии с существующими стратегиями. Это невероятно захватывающая новая область для изучения», — объясняет Микель Англада-Жиротто, соавтор исследования и аспирант CRG.

Исследование обнаружило мало совпадений между кратким списком генов, вызывающих рак через сплайсинг, и мутировавшими драйверами рака. Только около десятой части генов (74 или 9,1%), выявленных в исследовании, также находятся в базе данных COSMIC. Подавляющее большинство (508 или 62,5%) являются потенциальными драйверами рака, которые были упущены из виду, поскольку они не вписываются в традиционную модель заболевания, ориентированную на мутации.

«Это говорит нам о том, что сплайсинг может быть в значительной степени независимым механизмом, вызывающим рак, дополняющим известные мутационные пути. Это также объясняет, почему эти потенциальные цели исторически игнорировались, поскольку исследования рака в основном были сосредоточены на мутациях», — добавляет Англада-Жиротто.

Алгоритм, называемый «корректировщик»

Сплайсинг — это механизм, который обычно захватывается раком. Когда нормальные клетки производят белки, они сначала копируют ДНК из генов и создают начальный черновик инструкций. Клетки используют сплайсинг, чтобы вырезать ненужные части черновика (интроны) и склеивать важные биты информации (экзоны).

Раковые клетки включают или исключают определенные экзоны во время сплайсинга, чтобы создать различные версии белка из одного гена, некоторые из которых могут способствовать росту рака, выживанию или устойчивости к лекарствам. Это помогает раку адаптироваться к различным средам или стрессам, делая его более агрессивным и труднее поддающимся лечению.

Исторически исследователи фокусировались на конкретных событиях сплайсинга или генах, которые уже подозревались в участии в раке. В настоящем исследовании использовался более широкий, «беспристрастный» подход, систематически анализирующий сплайсинг по всему геному для выявления новых потенциальных событий сплайсинга, вызывающих рак.

Исследователи создали алгоритм под названием spotter. Модель просматривала огромные объемы генетических данных, чтобы определить, какие экзоны выбирают раковые клетки во время сплайсинга для содействия росту. spotter анализировал данные по многим различным типам раковых клеток, чтобы определить, какие экзоны важны для выживания клеток.

«Spotter может не только идентифицировать потенциальные экзоны, вызывающие рак, которые мы затем можем проследить до генов, но и ранжировать экзоны, которые важнее других в любом образце рака. Мы можем использовать это для экспериментальной проверки каждого экзона , чтобы подтвердить прогнозы , сделанные алгоритмом», — говорит Англада-Жиротто.

Проверка прогнозов в реальном мире

Хотя spotter является мощным инструментом для прогнозирования генов, потенциально вызывающих рак, посредством сплайсинга, это все еще всего лишь модель прогнозирования . Чтобы проверить, верны ли ее прогнозы в реальных условиях , исследователи изучили большой набор данных из почти 7000 образцов пациентов с 13 различными типами рака.

Известно, что сплайсинг играет более важную роль в агрессивных, быстрорастущих раковых опухолях. Исследователи использовали spotter, чтобы проверить, может ли алгоритм найти конкретные ответственные экзоны. Они использовали алгоритм для составления короткого списка восьми экзонов и разработали синтетические препараты для воздействия на их сплайсинг в линиях раковых клеток. Как и ожидалось, препараты были особенно эффективны в воздействии на быстрорастущие раковые клетки.

«Spotter может помочь нам выйти за рамки общего понимания роли сплайсинга в развитии рака и получить гораздо более подробную карту того, какие конкретные части генов захватываются раковыми клетками. По сути, это способ поиска новых, высокоспецифичных терапевтических целей», — говорит доктор Луис Серрано, соавтор исследования и директор Центра геномной регуляции.

Развитие «точной онкологии»

Исследователи также проверили потенциал споттера в прогнозировании реакции рака на лекарство. Изменения в сплайсинге могут изменить то, как ген и белок, который он производит, реагируют на терапевтические молекулы. Исследование изучало, как сплайсинг определенных экзонов может повлиять на чувствительность раковых клеток к этим лекарствам.

Исследователи объединили прогнозы от spotter с данными крупномасштабных экспериментов, чтобы идентифицировать экзоны, связанные с чувствительностью к препаратам. Они использовали данные для создания моделей, которые могут предсказать, как раковая клетка отреагирует на определенный препарат. Исследователи протестировали свою модель на данных 49 пациентов с раком яичников и обнаружили, что она может надежно различать, какие пациенты, вероятно, будут более устойчивыми или чувствительными к химиотерапии.

«Это может стать частью дополнительной стратегии по пониманию биологии рака у пациента и помочь онкологам определить наилучшее соотношение риска и пользы при лечении рака и, в конечном итоге, улучшить результаты лечения пациентов», — говорит доктор Луис Серрано, соавтор исследования и директор Центра геномной регуляции.

Исследователи должны преодолеть важные ограничения, прежде чем их выводы смогут быть переведены в клинические приложения. Хотя spotter может идентифицировать потенциальные экзоны, вызывающие рак, эти предсказания требуют обширной экспериментальной проверки для подтверждения их роли в развитии рака. Исследование проверило некоторые предсказания на клеточных линиях, но исследователям необходимо будет провести более широкую проверку на большем количестве типов рака и образцов пациентов.

«Переход от вычислительных прогнозов и экспериментов с клеточными линиями к эффективному клиническому лечению требует времени и сопряжен со многими трудностями. Однако, поскольку сплайсинг не был изучен так же подробно, как мутации, все еще существует огромное количество неизведанных территорий для исследования, которые созрели для новых открытий, некоторые из которых могут изменить то, как мы думаем о раке и как его лечить», — заключает доктор Серрано.