Группа исследователей из Медицинского колледжа Бейлора набирает обороты в поисках решений глобальной проблемы устойчивости бактерий к антибиотикам, которая стала причиной почти 1,3 миллиона смертей в 2019 году.
Команда сообщает в журнале Science Advances о лекарстве, которое в лабораторных культурах и на животных моделях значительно снижает способность бактерий развивать устойчивость к антибиотикам , что может продлить эффективность антибиотиков. Препарат, названный деквалиния хлоридом (DEQ), является доказательством концепции лекарств, замедляющих эволюцию.
«Большинство людей с бактериальными инфекциями выздоравливают после завершения лечения антибиотиками, но есть также много случаев, когда люди выздоравливают, потому что у бактерий развивается устойчивость к антибиотику, который затем больше не может убивать бактерии», — сказала автор-корреспондент доктор Сьюзан М. Розенберг, Бен Ф. Лав, заведующий кафедрой исследований рака и профессор молекулярной генетики и генетики человека , биохимии и молекулярной биологии , а также молекулярной вирусологии и микробиологии в Бэйлоре. Она также является руководителем программы в Комплексном онкологическом центре Дэна Л. Дункана Бейлора (DLDCCC).
В этом исследовании Розенберг и ее коллеги искали лекарства, которые могли бы предотвратить или замедлить развитие устойчивости бактерий E. coli к двум антибиотикам при воздействии третьего антибиотика, ципрофлоксацина (ципро), второго наиболее часто назначаемого антибиотика в США и одного связанного с ним антибиотика. с высокими показателями бактериальной резистентности.
Устойчивость вызывается новыми генными мутациями , которые происходят в бактериях во время инфекции. Команда обнаружила, что препарат DEQ снижает скорость образования новых мутаций в бактериях.
Предыдущая работа лаборатории Розенберга показала, что бактериальные культуры в лаборатории, подвергшиеся воздействию ципро, повышают скорость мутации . Они обнаружили мутационную «программу», которая активируется реакцией бактерий на стресс. Реакции на стресс — это генетические программы , которые предписывают клеткам увеличивать выработку защитных молекул во время стресса, включая стресс от низких концентраций ципро. Низкие концентрации возникают в начале и в конце антибактериальной терапии, а также при пропуске доз.
Те же реакции на стресс также увеличивают способность к генетическим мутациям , как показала группа Розенберга, а затем и многие другие лаборатории. Некоторые из мутаций могут придавать устойчивость к ципро, в то время как другие мутации могут приводить к устойчивости к еще не встречавшимся антибиотикам. Процессы, вызывающие мутации, которые включаются в ответ на стресс, называются механизмами стресс-индуцированных мутаций.
Бактерии с мутациями устойчивости к антибиотикам могут поддерживать инфекцию в присутствии ципро. Это исследование впервые показало, что при инфекциях животных, получавших ципро, бактерии активируют известный генетический мутационный процесс, вызванный стрессом. Ципрорезистентность возникает в основном из-за того, что бактерии развивают новые мутации, как клинически, так и в лаборатории, а не приобретают гены, которые придают устойчивость к антибиотикам от других бактерий.
Стремясь предотвратить развитие устойчивости к антибиотикам, исследователи проверили 1120 препаратов, одобренных для использования человеком, на предмет их способности снижать основную бактериальную реакцию на стресс, которая, как они показали, препятствует возникновению мутаций резистентности. Кроме того, и вопреки интуиции, им нужны были «невидимые» лекарства, которые не замедляли бы размножение бактерий, что давало бы преимущество в росте любым бактериальным мутантам, которые сопротивляются самому лекарству, замедляющему мутации. То есть препараты, которые сами по себе не являются антибиотиками.
«Мы обнаружили, что DEQ удовлетворяет обоим требованиям. Вместе с ципро, DEQ снижает развитие мутаций, придающих устойчивость к антибиотикам, как в лабораторных культурах, так и на животных моделях инфекции, а у бактерий не развивается устойчивость к DEQ», — сказал первый автор Инь. Чжай, научный сотрудник лаборатории Розенберга. «Кроме того, мы достигли этого эффекта замедления мутаций при низких концентрациях DEQ, что является многообещающим для пациентов. Необходимы будущие клинические испытания для оценки способности DEQ замедлять устойчивость бактерий к антибиотикам у пациентов».
