Жировая болезнь печени часто приводит к хроническому воспалению печени и даже может привести к раку печени. Ученые из Немецкого онкологического исследовательского центра (DKFZ) и Тюбингенского университета доказали на мышах, что периодическое голодание по графику 5:2 может остановить это развитие.
Режим голодания снижает развитие рака печени у мышей с уже существующим воспалением печени . Исследователи определили два белка в клетках печени , которые совместно отвечают за защитный эффект голодания. Одобренный препарат может частично имитировать этот эффект.
Наиболее распространенным хроническим заболеванием печени является неалкогольная жировая болезнь печени . Это может иметь серьезные последствия: если его не лечить, это может привести к воспалению печени (стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией, MASH), циррозу печени и даже раку печени. Жировая болезнь печени во многом считается прямым следствием ожирения.
Не только люди в Европе и США набрали огромный вес за последние десятилетия; ожирение также становится все более распространенным в развивающихся странах, таких как Индия и Китай. В результате в пострадавших странах резко растет число случаев печеночной недостаточности и рака печени.
«Порочный круг нездорового питания, ожирения, воспаления печени и рака печени связан с серьезными ограничениями и страданиями для пострадавших, а также представляет собой значительное бремя для систем здравоохранения», — говорит Матиас Хайкенвальдер, DKFZ и Тюбингенский университет.
«Поэтому мы исследовали, могут ли простые изменения в питании остановить этот фатальный процесс».
В нескольких исследованиях уже было показано, что периодическое голодание является эффективным средством снижения веса и облегчения некоторых метаболических нарушений. Команда Хайкенвальдера теперь проверила на мышах, может ли этот подход также защитить печень от жировой дегенерации и хронического воспаления.
Работа опубликована в журнале Cell Metabolism.
Устойчивость к воспалению печени не зависит от потребления калорий
Животных кормили диетой с высоким содержанием сахара и жиров, соответствующей типичной западной диете. Одна группа мышей имела постоянный доступ к пище. Как и ожидалось, эти животные набрали вес и жировые отложения, а также у них развилось хроническое воспаление печени.
Мышам из другой группы не давали ничего есть два дня в неделю ( прерывистое голодание 5:2 или для краткости 5:2 IF), но в остальные дни им разрешалось есть столько, сколько они хотели. Несмотря на высококалорийную диету, эти животные не прибавляли в весе, проявляли меньше признаков заболеваний печени и имели более низкий уровень биомаркеров, указывающих на повреждение печени. Короче говоря, они были устойчивы к развитию MASH.
Интересно, что устойчивость к развитию жировой дистрофии печени не зависела от общего потребления калорий , поскольку животные сразу восполняли потерянный рацион после окончания периодов голодания.
При экспериментировании с различными вариантами прерывистого голодания было обнаружено, что несколько параметров определяют защиту от воспаления печени: играют роль количество и продолжительность циклов голодания, а также начало фазы голодания. Схема питания 5:2 работает лучше, чем 6:1; 24-часовые фазы голодания лучше, чем 12-часовые. Особенно нездоровая диета требует более частых циклов диеты.
Теперь команда Хайкенвальдера хотела выяснить молекулярную основу реакции на голодание. С этой целью исследователи сравнили белковый состав, метаболические пути и активность генов в печени голодающих и не голодающих мышей.
Появились два основных игрока, ответственных за защитную реакцию натощак: транскрипционный фактор PPARα и фермент PCK1. Два молекулярных игрока работают вместе, усиливая распад жирных кислот и глюконеогенез, а также подавляя накопление жиров.
«Циклы голодания приводят к глубоким метаболическим изменениям, которые вместе действуют как полезные механизмы детоксикации и помогают бороться с MASH», — говорит Хайкенвальдер, суммируя молекулярные детали.
Тот факт, что эти корреляции — явление не только у мышей, был показан при исследовании образцов тканей пациентов с MASH: и здесь исследователи обнаружили ту же молекулярную картину со сниженными уровнями PPARα и PCK1. Действительно ли PPARα и PCK1 ответственны за положительный эффект голодания? Когда оба белка были генетически отключены одновременно в клетках печени мышей, прерывистое голодание не могло предотвратить ни хроническое воспаление, ни фиброз.
Препарат пемафибрат имитирует действие PPARα в клетке. Может ли это вещество имитировать защитный эффект голодания? Исследователи исследовали этот вопрос на мышах. Пемафибрат вызывал некоторые благоприятные метаболические изменения, которые наблюдались при голодании 5:2. Однако он смог лишь частично имитировать защитный эффект голодания.
«Это неудивительно, поскольку с помощью пемафибрата мы можем повлиять только на одного из двух ключевых игроков. К сожалению, препарата, имитирующего эффекты PCK1, пока нет», — объясняет Хайкенвальдер.
Прерывистое голодание как терапия печени
Хотя Хайкенвальдер и его команда первоначально сосредоточились на влиянии прерывистого голодания на профилактику MASH, затем они исследовали, может ли диета 5:2 также облегчить существующее хроническое воспаление печени.
С этой целью команда исследовала мышей, у которых развился MASH после нескольких месяцев кормления диетой с высоким содержанием сахара и жиров . После следующих четырех месяцев прерывистого голодания 5:2 (на той же диете) этих животных сравнивали с контрольной группой, не подвергавшейся голоданию.
У голодных мышей были лучшие показатели крови, меньше жировой дистрофии печени и воспалений печени, и, самое главное: у них меньше развивался рак печени и было меньше раковых очагов в печени.
«Это показывает нам, что прерывистое голодание 5:2 имеет большой потенциал — как для профилактики MASH и рака печени, так и для лечения уже установившегося хронического воспаления печени», — резюмирует главный исследователь Хайкенвальдер. «Многообещающие результаты оправдывают исследования на пациентах, чтобы выяснить, защищает ли прерывистое голодание от хронического воспаления печени, а также на мышиной модели».
Режим голодания 5:2 популярен. Считается, что его сравнительно легко интегрировать в повседневную жизнь, поскольку дни поста можно адаптировать к личным потребностям и никакие определенные продукты не запрещены.
«Тем не менее, всегда найдутся люди, которые не смогут придерживаться строгой диеты в долгосрочной перспективе», — говорит Хайкенвальдер. «Вот почему мы хотим продолжать исследовать, какие комбинации лекарств мы можем использовать, чтобы полностью имитировать защитный эффект голодания».
Почему для этих экспериментов было необходимо изучать мышей?
Высококалорийное, несбалансированное питание и малоподвижный образ жизни способствуют резкому росту доли людей, страдающих ожирением во многих частях мира. Ожирение также увеличивает риск развития целого ряда вторичных заболеваний у пострадавших, включая сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, рак и проблемы с суставами. Понимание этих корреляций и, в идеале, целенаправленное вмешательство является чрезвычайно важной целью исследования.
Несколько органов и систем органов совместно участвуют в развитии последствий для здоровья, связанных с ожирением. Здесь работают вместе печень, поджелудочная железа, мозг, лимфатические органы и жировая ткань, что невозможно смоделировать в культуральной чашке. Кишечник также может играть роль в развитии MASH. Таким образом , спонтанное развитие рака печени из-за жировой дистрофии печени можно резюмировать и исследовать только в том случае, если все эти факторы взаимодействуют.
Также решающее значение имеет влияние иммунных клеток, которые мигрируют с периферии организма в жировую ткань печени, активируются там и мигрируют обратно в организм, где взаимодействуют с жировой тканью. Это можно исследовать только на интактном организме. Эксперименты на мышах также необходимы, чтобы понять, какая продолжительность периодов голодания дает наиболее благоприятные результаты для здоровья в контексте циркадного ритма (день/ночь).
