Ученые из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке, Национального центра развития трансляционных наук (NCATS) и других организаций обратили вспять последствия нескольких опасных для жизни наследственных нейродегенеративных заболеваний, называемых лизосомными расстройствами накопления (LSD), в клетках пациентов и мышей.
Команда, возглавляемая Яннисом Иоанну из Mount Sinai, доктором философии, и ученым-переводчиком Хуаном Маруганом, доктором философии, из NCATS, входящего в состав Национального института здравоохранения, восстановила правильную функцию как митохондрий , так и лизосом с помощью нового идентифицированные ими соединения , повышающие активность TRAP1. Этот белок помогает митохондриям, которые производят энергию внутри клеток, функционировать должным образом. Результаты были недавно опубликованы в iScience .
Доктор Иоанну — профессор генетики и геномных наук в Медицинской школе Икана на горе Синай.
ЛСД характеризуются генетическими дефектами , которые не позволяют лизосомам клетки расщеплять и перерабатывать жиры, сахара и белки, что приводит к их накоплению в органах, включая печень и мозг. Это может вызвать сбой в митохондриях, что приведет к дальнейшему повреждению этих органов.
Что исследование пыталось раскрыть?
Исследователи давно ищут лекарства, которые могли бы воздействовать на лизосомы, чтобы попытаться воздействовать на лизосомные болезни накопления. Это новый подход к этим заболеваниям. Повышение активности TRAP1 способствует фолдингу митохондриальных белков и способствует правильному балансу клетки. Эти первые в своем классе молекулы активируют TRAP1 в митохондриях и уменьшают накопление при лизосомных болезнях накопления.
Данные демонстрируют, что митохондриальный TRAP1 является потенциальной новой терапевтической мишенью для лечения множественных расстройств, поражающих центральную нервную систему. Исследователи обнаружили, что TRAP1 инициирует «взаимодействие» между митохондриями и лизосомами, которое, по их мнению, необходимо для восстановления внутреннего клеточного баланса. Удивительно, отметили исследователи, то, что TRAP1 при активации инициирует каскад, который приводит к восстановлению нормальной лизосомной функции при лизосомных болезнях накопления. Дефект, вызывающий каждое лизосомное заболевание, все еще присутствует, но эти перекрестные помехи обходят генетический дефект.
Команда показала, что повышение активности TRAP1 в клетках людей с болезнью Ниманна-Пика типа C1, типом ЛСД, может исправить нарушение накопления липидов и восстановить нормальный уровень холестерина. Кроме того, увеличение активности TRAP1 в клетках пациентов с другими LSD, такими как болезни Фабри, Фарбера и Вольмана, также скорректировало их соответствующее накопление липидов. (Болезнь Ниманна-Пика типа С1 — это редкое наследственное заболевание, которое влияет на способность организма метаболизировать жир внутри клеток.)
Доктор Иоанну и его коллеги разработали тест для измерения влияния соединений на болезнь Ниманна-Пика типа C1. Они объединились с доктором Маруган и учеными NCATS, которые использовали тест с высокопроизводительными средствами скрининга NCATS для быстрого просеивания тысяч соединений.
Они обнаружили, что соединения, которые активируют TRAP1, заставляют митохондрии снова работать должным образом и перезапускают способность лизосом к рециркуляции, помогая уменьшить количество жиров в лизосомах и клетках. Исследователи химически улучшили соединения, которые оказались наиболее эффективными, и протестировали их дальше.
Исследователи предполагают, что результаты могут иметь значение для других нейродегенеративных заболеваний , которые имеют схожие причины, таких как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера.
Ученые хотели бы больше узнать о том, как соединения могут изменить характеристики лизосомных болезней накопления, что будет способствовать разработке потенциальных методов лечения. Они также планируют продолжать совершенствовать эти соединения и изучать их эффекты на различных моделях, в том числе их способность воздействовать на более распространенные неврологические расстройства, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
