Крупное новое исследование, опубликованное в журнале Nature, раскрывает «светофорный» механизм, контролирующий генетическую активность внутри клеток, — систему, на которую потенциально могут быть нацелены лекарства от рака, которые уже находятся в разработке.

В исследовании описывается, как «эпигенетические» изменения в структуре ДНК могут действовать как стоп-сигнал при определении того, следует ли читать ген.

В отличие от нашего генетического строения, которое хорошо изучено, мир эпигенетики до сих пор в значительной степени не изучен и называется «темной материей» генома.

Но новые результаты отвечают на фундаментальный и давний вопрос — как эпигенетические белки регулируют процессы транскрипции и экспрессии генов , посредством которых наши гены считываются и транслируются в белки.

Ученые из Института исследования рака в Лондоне раскрывают, как ключевой эпигенетический сигнал, называемый H3K4me3, определяет, когда и как ДНК должна считываться и транслироваться в белки внутри наших клеток.

Исследование показывает, что H3K4me3 обеспечивает транскрипцию и активацию генов в нужное время контролируемым образом, как набор светофоров, регулирующий поток автомобилей на оживленной дороге. Понимание того, как он функционирует в нормальных клетках , также может пролить новый свет на развитие рака и роль нарушения регуляции активности генов.

Уже более 20 лет известно, что ферменты, размещающие H3K4me3, химическую метку, добавленную к ДНК, имеют решающее значение для нормального развития клеток, а также связаны с лейкемией, раком молочной железы, кишечника и поджелудочной железы. Но до сих пор у ученых не было понимания того, что делает химическая метка, несмотря на многолетние исследования.

Новое «учебное открытие», как его описывают исследователи, меняет наше понимание:

• как эпигенетические белки помогают регулировать развитие клеток и могут быть вовлечены в развитие рака
• как регулируется процесс экспрессии генов — расшифровки ДНК в функциональные белки, используемые нашим организмом
• как блокирование эпигенетических белков может повлиять как на нормальные, так и на раковые клетки.

Долгосрочная надежда заключается в том, что это новое понимание может привести к новому классу методов лечения рака, которые нацелены на эпигенетические «светофоры», чтобы блокировать активность генов, которые могут подпитывать рак.

Эпигенетика влияет на активность или экспрессию генов, не изменяя основной генетический код, например, добавляя или удаляя химические метки или модификации ДНК или белков, вокруг которых обернута ДНК, называемых гистонами. Химические модификации, такие как H3K4me3 (триметилирование лизина 4 гистона H3), могут включать или выключать гены и часто изменяются при раке.

Используя стволовые клетки мыши и сложные генетические и биохимические эксперименты в лаборатории, исследователи обнаружили, что модификация H3K4me3 необходима для регуляции того, как и когда экспрессируются наши гены.

Команда обнаружила, что H3K4me3 действует как светофор на оживленном перекрестке. Регулируя поток РНК-полимеразы II — белкового комплекса, который считывает и расшифровывает ДНК, — H3K4me3 определяет, когда должна начаться экспрессия генов и скорость, с которой она работает.

Когда он дает зеленый свет, H3K4me3 позволяет РНК-полимеразе II двигаться вдоль ДНК, транскрибируя ее в РНК по мере ее движения. Но без H3K4me3 РНК-полимераза II застревает в определенных точках ДНК, создавая задержку и замедляя транскрипцию.

Предыдущие результаты показали, что нарушение или изменение уровня H3K4me3 в клетках важно для развития рака и влияет на реакцию на лечение.

Руководитель исследования профессор Кристиан Хелин, исполнительный директор Института исследования рака в Лондоне и мировой лидер в области изучения эпигенетики, сказал: «Наше исследование предлагает фундаментальное новое понимание эпигенетики, очень интересной и до сих пор малоизученной области рака. Мы решили загадку 20-летней давности, обнаружив, как известная эпигенетическая модификация контролирует экспрессию генов. Поскольку ферменты, определяющие уровень H3K4me3 в клетке, часто мутируют при раке, наши исследования могут иметь значение для понимания и лечение рака».

«Это то, что я называю «хрестоматийной» наукой — стремление многих ученых, в том числе и меня, решать фундаментальные вопросы, чтобы наши открытия вошли в учебники. Даже самые передовые методы лечения пациентов строятся на фундаменте фундаментальных научных открытий. как этот. Только благодаря базовому пониманию того, как работают гены и клетки и что с ними может пойти не так, мы можем создавать методы лечения рака будущего».

«Лекарства, нацеленные на эти «светофоры» или эпигенетические модификации, такие как H3K4me3, уже разрабатываются — и вполне возможно, что однажды они станут эффективным способом лечения больных раком. Это захватывающее новое направление для исследований рака , и мы считаем, что наши результаты проложат путь к более эффективной разработке этих эпигенетических препаратов».