Опросы показывают, что большинство мужчин в Соединенных Штатах заинтересованы в использовании мужских контрацептивов, однако их возможности по-прежнему ограничены ненадежными презервативами или инвазивной вазэктомией. Недавние попытки разработать лекарства, блокирующие выработку, созревание или оплодотворение сперматозоидов, имели ограниченный успех, обеспечивая неполную защиту или серьезные побочные эффекты.
Необходимы новые подходы к мужской контрацепции, но поскольку развитие сперматозоидов настолько сложно, исследователи изо всех сил пытались определить части процесса, с которыми можно безопасно и эффективно справиться.
Теперь ученые Института Солка нашли новый метод прерывания выработки спермы, который является негормональным и обратимым. Исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , предполагает, что новый белковый комплекс участвует в регулировании экспрессии генов во время производства спермы.
Исследователи демонстрируют, что лечение самцов мышей существующим классом препаратов, называемых ингибиторами HDAC (гистондеацетилазы), может нарушить функцию этого белкового комплекса и заблокировать фертильность, не влияя на либидо.
«Большинство экспериментальных противозачаточных средств для мужчин используют метод молотка для блокирования выработки спермы, но наш метод гораздо более тонкий», — говорит старший автор Рональд Эванс, профессор, директор Лаборатории экспрессии генов и заведующий кафедрой молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes в Университете Марч оф Даймс. Солк. «Это делает его многообещающим терапевтическим подходом, который мы надеемся вскоре увидеть в разработке для клинических испытаний на людях».
Человеческий организм производит несколько миллионов новых сперматозоидов в день. Для этого стволовые клетки сперматозоидов в семенниках постоянно производят больше самих себя, пока сигнал не сообщит им, что пришло время превратиться в сперму — процесс, называемый сперматогенезом. Этот сигнал поступает в виде ретиноевой кислоты , продукта витамина А. Импульсы ретиноевой кислоты связываются с рецепторами ретиноевой кислоты в клетках, и когда система настроена правильно, это запускает сложную генетическую программу, которая превращает стволовые клетки в зрелая сперма.
Ученые Солка обнаружили, что для того, чтобы это работало, рецепторы ретиноевой кислоты должны связываться с белком под названием SMRT (медиатор молчания рецепторов ретиноидов и гормонов щитовидной железы). Затем SMRT задействует HDAC, и этот комплекс белков синхронизирует экспрессию генов, производящих сперму.
Предыдущие группы пытались остановить выработку спермы, напрямую блокируя ретиноевую кислоту или ее рецептор. Но ретиноевая кислота важна для многих систем органов, поэтому прекращение ее действия в организме может привести к различным побочным эффектам — причина, по которой многие предыдущие исследования и испытания не смогли создать жизнеспособное лекарство. Вместо этого Эванс и его коллеги спросили, могут ли они модулировать одну из молекул, расположенных ниже ретиноевой кислоты, для получения более целенаправленного эффекта.
Исследователи сначала изучили линию генно-инженерных мышей, ранее выведенных в лаборатории, у которых белок SMRT мутировал и больше не мог связываться с рецепторами ретиноевой кислоты . Без этого взаимодействия SMRT и рецептора ретиноевой кислоты мыши не могли производить зрелые сперматозоиды. Тем не менее, они показали нормальный уровень тестостерона и возрастающее поведение, что указывает на то, что на их желание спариваться это не повлияло.
Чтобы увидеть, смогут ли они воспроизвести эти генетические результаты с помощью фармакологического вмешательства, исследователи лечили нормальных мышей MS-275, пероральным ингибитором HDAC, имеющим статус «прорыва» FDA. Блокируя активность комплекса SMRT-рецептор ретиноевой кислоты-HDAC, препарат успешно остановил выработку спермы, не вызывая очевидных побочных эффектов.
После прекращения лечения произошла еще одна примечательная вещь: в течение 60 дней после прекращения приема таблеток фертильность животных полностью восстанавливалась, и все последующие потомки были здоровыми в развитии.
Авторы говорят, что их стратегия ингибирования молекул, расположенных ниже ретиноевой кислоты, является ключом к достижению этой обратимости.
Думайте о ретиноевой кислоте и генах, производящих сперму, как о двух танцорах в вальсе. Чтобы танец получился, их ритм и шаги должны быть скоординированы друг с другом. Но если вы добавите что-то, что заставит гены пропустить шаг, они внезапно рассинхронизируются, и танец развалится. В этом случае ингибитор HDAC вызывает ошибку генов, останавливая процесс производства спермы.
Однако, если танцор сможет найти опору и снова идти в ногу со своим партнером, вальс может возобновиться. Точно так же авторы говорят, что удаление ингибитора HDAC позволяет генам, производящим сперму, снова синхронизироваться с импульсами ретиноевой кислоты, снова включая выработку спермы по желанию.
«Все дело во времени», — говорит соавтор Майкл Даунс, старший научный сотрудник лаборатории Эванса. «Когда мы добавляем препарат, стволовые клетки перестают синхронизироваться с импульсами ретиноевой кислоты, и производство спермы прекращается, но как только мы прекращаем прием препарата, стволовые клетки могут восстановить свою координацию с ретиноевой кислотой и выработкой спермы. начнется снова».
Авторы утверждают, что препарат не повреждает стволовые клетки сперматозоидов или их геномную целостность. Пока препарат присутствовал, стволовые клетки спермы просто продолжали регенерировать в стволовые клетки, а когда позже препарат был удален, клетки могли восстановить свою способность дифференцироваться в зрелые сперматозоиды.
«Когда мы открыли SMRT и создали эту линию мышей, мы не обязательно стремились к разработке мужских контрацептивов , но когда мы увидели, что их фертильность была прервана, мы смогли следовать науке и открыть потенциальное терапевтическое средство», — говорит первый автор Сук- Хён Хон, научный сотрудник лаборатории Эванса. «Это отличный пример того, как фундаментальные биологические исследования Солка могут привести к серьезному трансляционному эффекту».
